سوال مطالعه مروری
این مرور به بررسی شواهد مربوط به مزایای انواع جدید درمان‌ها برای درمان سرطان دهان (oral cavity) و سرطان گلو (سرطان اوروفارنژیال) همراه با درمان‌های استاندارد می‌پردازد. یکی از آنها، هدف قرار دادن سلول‌های سرطانی به طور مستقیم، و دیگری کمک به تقویت سیستم ایمنی فرد جهت مقابله موثرتر با سرطان است. آیا این درمان‌ها منجر به ایجاد تفاوتی در بقای کلی، بقای بدون سرطان، محدود نگه داشتن سرطان به همان ناحیه از بدن، عود سرطان، کیفیت زندگی و عوارض جانبی یا ناخواسته می‌شوند؟
پیشینه
سرطان‌های حفره دهان ششمین سرطان شایع در سراسر جهان، و مسوول 4% از کل سرطان‌ها هستند. این سرطان‌ها در مردان شیوع بیشتری دارند. سیگار کشیدن، مصرف الکل و جویدن برگ تنبول (betel quid) مهم‌ترین عوامل خطر ابتلا به آنها به حساب می‌آیند. سرطان گلو با عفونت ناشی از ویروس پاپیلومای انسانی (human papilloma virus; HPV)، که از طریق ارتباط جنسی منتقل می‌شود، همراهی دارد. پائین بودن وضعیت اجتماعی‌اقتصادی (معیارهای درآمد بیمار، تحصیلات و شغل فرد در ارتباط با افراد دیگر) با شیوع بیشتر سرطان‌های حفره دهان و نرخ بقای پائین‌تر بیمار همراه است. نرخ بقای فردی که در وی سرطان دهان یا گلو تشخیص داده شده، همچنان اندک است، و فقط 50% این افراد پس از گذشت پنج سال زنده می‌مانند (بقای پنج-سال).
درمان‌های جدید که سلول‌های سرطانی را هدف قرار می‌دهند برای درمان سرطان‌های حفره دهان در حال گسترش هستند. برتری این درمان‌ها نسبت به شیمی‌درمانی مرسوم که هم بر سلول‌های سالم و هم بر سلول‌های سرطانی اثر می‌گذارند، این است که فقط سلول‌های سرطانی را هدف قرار می‌دهند.
ایمونوتراپی (که به نام‌های بیولوژیکال-تراپی، بیو-تراپی یا درمان‌های تعدیل‌کننده پاسخ بیولوژیک نیز شناخته می‌شود) عملکرد سیستم ایمنی را بهبود بخشیده و بنابراین بر تخریب سلول‌های سرطانی موثرند. در ایمونوتراپی موضعی، درمان مستقیما روی تومور اعمال می‌شود و ایمونوتراپی سیستمیک کل بدن را هدف قرار می‌دهد که می‌تواند در جلوگیری از گسترش سرطان یا بازگشت تومورهای اولیه در سرطان پیشرفته‌تر نقش داشته باشد.
ویژگی‌های مطالعه
شواهد موجود در این مرور تا فوریه 2015 به‌روز است. تعداد 12 مطالعه مناسب را با مجموع 2488 شرکت‌کننده پیدا کردیم. دوازده درصد شرکت‌کنندگان (298 نفر) تومور حفره دهانی و 59% (1468 نفر) تومور ناحیه گلو داشتند. در 29% باقی‌مانده، تومور تارهای صوتی یا قسمت‌های پائین‌تر گلو گزارش شد، و کمتر از 1% تومور نواحی دیگر را داشتند. کارآزمایی‌ها را براساس نوع درمان به سه گروه اصلی تقسیم کردیم: درمان استاندارد با یا بدون درمان آنتی‌بادی مونوکلونال گیرنده فاکتور رشد اپیدرمی (EGFR mAb) (که یک درمان هدفمند است)، درمان استاندارد با یا بدون مهارکننده‌های تیروزین کیناز (TKI) (که یک درمان هدفمند است) و درمان استاندارد با یا بدون ایمونوتراپی (که یک درمان تقویت کننده سیستم ایمنی است).
نتایج کلیدی
افزودن EGFR mAb که یک درمان هدفمند است، به درمان استاندارد می‌تواند بقای کلی و بقای بدون سرطان را افزایش دهد، سرطان را محدود به همان قسمت بدن نگه دارد و نیز عود سرطان را کاهش دهد. با این حال، در برخی افراد ممکن است مشکلات و عوارض پوستی ایجاد کند.
در مورد تاثیر افزودن TKIها به درمان استاندارد و نقش آنها در تغییر بقای کلی، بقای بدون سرطان، محدود نگه داشتن سرطان یا عود آن، شواهد کافی وجود ندارد.
یک مطالعه نشان داد که نوعی از ایمونوتراپی، یعنی rIL-2 (اینترلوکین نوترکیب)، در صورتی که به جراحی اضافه شود، می‌تواند بقای کلی بیمار را افزایش دهد.
کیفیت شواهد
به‌طور کلی، کیفیت شواهد در دسترس از متوسط (برای EGFR mAb) تا بسیار پائین (برای TKIها و rIL-2) متغیر بود، که اطمینان ما را به قابل اعتماد بودن یافته‌هایمان محدود می‌کند.
به شواهدی دست یافتیم که افزودن EGFR mAb به درمان استاندارد می‌تواند بقای کلی، بقای عاری از پیشرفت و کنترل موضعی تومور را بهبود ببخشد، اما برخی آنتی‌بادی‌های مونوکلونال (مثل cetuximab) عوارض پوستی را افزایش می‌دهند.
برای تعیین اینکه افزودن TKIها به درمان‌های استاندارد هیچ‌یک از پیامدهای اولیه مدنظر ما را تغییر می‌دهند یا خیر، شواهد کافی در دست نبود.
شواهدی با کیفیت بسیار پائین از یک مطالعه تکی نشان داد ترکیب rIL-2 با جراحی، در مقایسه با جراحی تنها، بقای کلی بیمار را افزایش می‌دهد.
سرطان‌های دهان ششمین سرطان شایع در سراسر جهان هستند، اما پس از تشخیص سرطان‌های حفره دهان یا اوروفارنژیال پیش‌آگهی آنها ضعیف بوده، و تقریبا 50% بیماران بقای پنج سال دارند. هرچند تحقیقات در زمینه درمان‌های مولکولار هدفمند افزایش چشمگیری داشته و شمار کارآزمایی‌های بالینی ارزیابی‌کننده درمان‌های هدفمند جدید گسترش سریعی داشته، نقش آنها در درمان سرطان‌های دهان مشخص نیست. بنابراین، خلاصه کردن شواهد به‌منظور تعیین اثربخشی و سمیّت (toxicity) درمان‌های هدفمند و ایمونوتراپی‌ها برای درمان این سرطان‌ها اهمیت دارد.
ارزیابی اثرات درمان‌های مولکولار هدفمند و ایمونوتراپی‌ها، به همراه درمان استاندارد، در درمان سرطان‌های حفره دهان و اوروفارنژیال.
در بانک‌های اطلاعاتی الکترونیکی زیر به جست‌وجو پرداختیم: پایگاه ثبت کارآزمایی‌های گروه سلامت دهان در کاکرین (Cochrane Oral Health Group Trials Register) (تا 3 فوریه 2015)، پایگاه مرکزی ثبت کارآزمایی‌های کنترل شده کاکرین (CENTRAL) (کتابخانه کاکرین (Cochrane Library)) (شماره 1؛ 2015)، MEDLINE از طریق Ovid (1946 تا 3 فوریه 2015)، و EMBASE از طریق Ovid (1980 تا 3 فوریه 2015). برای یافتن کارآزمایی در حال انجام، در پایگاه ثبت کارآزمایی‌های موسسه ملی سلامت ایالات متحده (Clinicaltrials.gov)، پلت‌فرم ثبت کارآزمایی‌های بالینی سازمان جهانی بهداشت، چکیده‌های مقالات کنفرانس انجمن انکولوژی بالینی آمریکا (American Society of Clinical Oncology) و پروتکل‌های کارآزمایی‌های بالینی گروه پرتودرمانی اونکولوژی (Radiation Therapy Oncology Group) نیز جست‌وجو کردیم. هیچگونه محدودیتی را از نظر زبان یا تاریخ انتشار مقاله اعمال نکردیم.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده‌ای را وارد کردیم که بیش از 50% شرکت‌کننده‌های آنها مبتلا به تومورهای اولیه حفره دهان یا اوروفارنژیال بوده، و درمان هدفمند یا ایمونوتراپی را، به همراه درمان استاندارد، با درمان استاندارد به‌تنهایی مقایسه کردند.
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم نتایج حاصل از جست‌وجوهای الکترونیکی را بررسی کرده، داده‌ها را استخراج کرده و احتمال وجود سوگیری (bias) را در مطالعات وارد شده ارزیابی کردند. در صورت لزوم، برای کسب اطلاعات بیشتر یا شفاف‌سازی اطلاعات به برقراری تماس با نویسندگان مطالعات مبادرت کردیم. مطالعاتی را که به اندازه کافی با هم تشابه داشتند، در متاآنالیز (meta-analysis) ترکیب کرده و چنانچه تعداد مطالعات حداقل چهار مورد بود، از مدل اثرات-تصادفی و برای کمتر از چهار مطالعه از مدل اثر-ثابت استفاده کردیم. در صورت امکان، برای پیامدهای اولیه نسبت خطر (HR) و 95% فاصله اطمینان (CI) را به دست آورده یا محاسبه کردیم. برای پیامدهای دو-حالتی، خطر نسبی (RR) و 95% CIs را گزارش کردیم.
دوازده کارآزمایی (2488 شرکت‌کننده) معیارهای لازم را برای ورود به مطالعه داشتند. در این کارآزمایی‌ها، 12% شرکت‌کنندگان (298 نفر) تومور حفره دهان و 59% آنها (1468 نفر) تومورهای ناحیه اوروفارنژیال داشتند. 29% دیگر مبتلا به تومور لارنکس (larynx) یا هیپوفارنکس (hypopharynx) بوده و کمتر از 1% تومور مناطق دیگر را داشتند.
در هیچ یک از کارآزمایی‌ها خطر سوگیری، پائین نبود؛ در هفت مورد خطر سوگیری نامشخص بوده، و پنج مورد خطر بالای سوگیری را نشان دادند. کارآزمایی‌ها را بر اساس نوع مداخله در سه مقایسه اصلی گروه‌بندی کردیم: درمان استاندارد به‌علاوه درمان آنتی‌بادی مونوکلونال گیرنده فاکتور رشد اپیدرمی (EGFR mAb) (دوره پیگیری 24 تا 70 ماه)؛ درمان استاندارد به همراه مهارکننده‌های تیروزین کیناز (tyrosine kinase inhibitors; TKIs) (دوره پیگیری: 40 تا 60 ماه) و درمان استاندارد به همراه ایمونوتراپی (دوره پیگیری: 24 تا 70 ماه)، همه در مقابل درمان استاندارد به‌تنهایی.
شواهدی با کیفیت متوسط نشان داد که چنانچه درمان EGFR mAb به درمان استاندارد اضافه شود، می‌تواند مرگ‌ومیر بیماران را تا 18% کاهش دهد (HR مورتالیتی: 0.82؛ 95% CI؛ 0.69 تا 0.97؛ سه مطالعه؛ 1421 شرکت‌کننده؛ 67% تومورهای اوروفارنژیال؛ 2% تومورهای حفره دهان).
هم‌چنین شواهدی با کیفیت متوسط نشان دادند اگر EGFR mAb به رادیوتراپی (radiotherapy; RT) اضافه شود می‌تواند 32% شکست موضعی (locoregional failures) را کمتر کند (HR: 0.68؛ 95% CI؛ 0.52 تا 0.89؛ یک مطالعه؛ 424 شرکت‌کننده؛ 60% تومور اوروفارنژیال).
تجزیه‌وتحلیل زیر-گروه که مطالعات را بر اساس نوع درمان استاندارد (رادیوتراپی (RT) یا شیمی‌درمانی (chemoradiotherapy; CRT)) جدا کرد، شواهدی را به دست آورد مبنی بر اینکه افزودن درمان mAb EGFR به RT ممکن است منجر به کاهش 30% در تعداد افرادی شود که بیماری آنها پیشرفت می‌کند (HR: 0.70؛ 95% CI؛ 0.54 تا 0.91؛ 424 شرکت‌کننده، یک مطالعه، 60% تومورهای اوروفارنژیال، خطر سوگیری نامشخص). در زیر-گروهی که EGFR mAb به‌علاوه CRT با CRT تنها مقایسه شد، برای تعیین اینکه افزودن EGFR mAb به CRT بر بقای بیمار بدون پیشرفت بیماری تاثیری دارد یا خیر، شواهد ناکافی بود (HR: 1.08؛ 95% CI؛ 0.89 تا 1.32؛ 891 شرکت‌کننده؛ یک مطالعه؛ 70% تومور اوروفارنژیال؛ خطر سوگیری بالا). ناهمگونی بالا در زیر-گروه‌ها باعث شد نتوانیم آنها را با هم یکی کنیم.
شواهدی وجود داشت مبنی بر اینکه افزودن ستوکسیمب (cetuximab) به درمان استاندارد می‌تواند عوارض پوستی و بروز راش را افزایش دهد (RR: 6.56؛ 95% CI؛ 5.35 تا 8.03؛ دو مطالعه؛ 1311 شرکت‌کننده)، اما برای تعیین اینکه بروز عوارض پوستی و راش در استفاده از نیموتوزومب (nimotuzumab) متفاوت است یا خیر، شواهد کافی وجود نداشت (RR: 1.06؛ 95% CI؛ 0.85 تا 1.31؛ یک مطالعه؛ 92 شرکت‌کننده).
شواهد کافی وجود نداشت تا تعیین کنیم افزودن TKIها به درمان استاندارد بر بقای کلی (RR: 0.99؛ 95% CI؛ 0.62 تا 1.57؛ دو مطالعه؛ 271 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین)، کنترل موضعی (locoregional) تومور (HR: 0.89؛ 95% CI؛ 0.53 تا 1.49؛ دو مطالعه؛ 271 شرکت‌کننده؛ کیفیت شواهد بسیار پائین)، بقای عاری از بیماری (HR: 1.51؛ 95% CI؛ 0.61 تا 3.71؛ یک مطالعه؛ 60 شرکت‌کننده؛ کیفیت شواهد بسیار پائین) یا بقای بیمار بدون پیشرفت بیماری (HR: 0.80؛ 95% CI؛ 0.51 تا 1.28؛ دو مطالعه؛ 271 شرکت‌کننده؛ کیفیت شواهد بسیار پائین) چه تاثیری می‌گذارد. به شواهدی دست یافتیم که نشان‌دهنده افزایش بروز راش پوستی (ارلوتینیب (erlotinib): RR: 6.57؛ 95% CI؛ 3.60 تا 12.00؛ یک مطالعه؛ 191 شرکت‌کننده؛ لاپاتینیب (lapatinib): RR: 2.02؛ 95% CI؛ 1.23 تا 3.32؛ یک مطالعه؛ 67 شرکت‌کننده) و عوارض گوارشی (لاپاتینیب: RR: 15.53؛ 95% CI؛ 2.18 تا 110.55؛ یک مطالعه؛ 67 شرکت‌کننده) بودند.
شواهدی با کیفیت بسیار پائین از یک کارآزمایی کوچک نشان داد افزودن اینترلوکین نوترکیب (recombinant interleukin; rIL-2) به جراحی می‌تواند بقای کلی بیمار را افزایش دهد (HR: 0.52؛ 95% CI؛ 0.31 تا 0.87؛ 201 شرکت‌کننده؛ 62% تومورهای حفره دهانی؛ 38% تورموهای اوروفارنژیال) و شواهد کافی برای تعیین تاثیرات rIL-2 بر عوارض جانبی وجود نداشت.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.