سوال مطالعه مروری : شواهدی را مرور کردیم در مورد اینکه کورتیکواستروئیدهای استنشاقی (inhaled corticosteroids; ICS) می‌توانند رشد کودکان مبتلا به آسم پایدار، یعنی آسم شدیدتری که نیاز به مصرف منظم داروها برای کنترل نشانه‌ها دارد، را تحت تاثیر قرار دهند.
پیشینه : دستورالعمل‌های بالینی برای درمان آسم، مصرف ICS را به عنوان درمان خط اول برای کودکان مبتلا به آسم پایدار توصیه می‌کنند. اگرچه درمان ICS به‌طور کلی در کودکان بی‌خطر تلقی می‌شود، والدین و پزشکان همیشه نگران تاثیر بالقوه منفی ICS بر رشد کودکان هستند.
تاریخ جست‌وجو : در جست‌وجوی کارآزمایی‌هایی بودیم که تا ژانویه 2014 منتشر شدند.
ویژگی‌های مطالعه : در این مرور، کارآزمایی‌هایی را وارد کردیم که استفاده روزانه از کورتیکواستروئیدها را که با هر نوع ابزار استنشاق به مدت حداقل سه ماه داده شدند، در برابر دارونما (placebo) یا داروهای غیراستروئیدی در کودکان زیر 18 سال مبتلا به آسم پایدار مقایسه کردند.
نتایج کلیدی : بیست و پنج کارآزمایی شامل 8471 کودک مبتلا به آسم پایدار خفیف تا متوسط (5128 کودک تحت درمان با ICS و 3343 کودک تحت درمان با دارونما یا داروهای غیراستروئیدی) در این مرور گنجانده شدند. هشتاد درصد از این کارآزمایی‌ها در بیش از دو مرکز مختلف انجام شدند و مطالعات چند مرکزی نامیده شدند؛ پنج مورد از نوع مطالعات چند مرکزی بین‌المللی بودند که در کشورهایی با سطح درآمد بالا و پائین در آفریقا ، آسیا-اقیانوسیه، اروپا و آمریکا انجام شدند. شصت و هشت درصد مطالعات از سوی شرکت‌های داروسازی حمایت مالی شدند.
متاآنالیز (یک تکنیک آماری که نتایج چندین مطالعه را ترکیب کرده و سطح بالایی را از شواهد ارائه می‌دهد) نشان می‌دهد کودکانی که روزانه با ICS درمان می‌شوند ممکن است در طول سال اول درمان تقریبا نیم سانتی‌متر در سال کمتر از کودکانی که با این داروها درمان نشدند، رشد داشته باشند. میزان کاهش رشد مرتبط با ICS ممکن است به نوع دارو بستگی داشته باشد. به نظر می‌رسد کاهش رشد در طول سال اول درمان، بیشترین حد خود را داشته باشد و در طول سال‌های بعدی درمان کمتر نمایان شود. شواهد ارائه‌شده توسط این مرور به ما امکان می‌دهد که نتیجه بگیریم استفاده روزانه از ICS می‌تواند باعث کاهش جزئی قد در کودکان زیر 18 سال مبتلا به آسم پایدار شود؛ این تاثیر در مقایسه با مزیت شناخته‌شده این داروها برای کنترل آسم، ناچیز به نظر می‌رسد.
کیفیت شواهد : یازده مورد از 25 کارآزمایی، هیچ گزارشی را در مورد چگونگی تضمین شانس برابر شرکت‌کنندگان برای دریافت ICS یا دارونما یا داروهای غیراستروئیدی ارائه نکردند. همه کارآزمایی‌ها به جز شش مورد، نحوه بی‌اطلاع ماندن پژوهشگران را از فهرست تخصیص درمان گزارش نکردند. با این حال، این محدودیت روش‌شناسی (methodology) ممکن است تاثیر قابل توجهی بر کیفیت شواهد نداشته باشد، زیرا زمانی که این کارآزمایی‌ها را از آنالیز حذف کردیم، نتایج تقریبا بدون تغییر باقی ماندند.
استفاده منظم از ICS در دوزهای پائین یا متوسط به صورت روزانه با میانگین کاهش 0.48 سانتی‌متر/سال در سرعت رشد خطی و تغییر 0.61 سانتی‌متر در قد نسبت به خط پایه در طول دوره درمان یک ساله در کودکان مبتلا به آسم پایدار خفیف تا متوسط همراه است. به نظر می‌رسد که اندازه تاثیرگذاری (effect size) ICS بر سرعت رشد خطی با مولکول ICS ارتباط بیشتری دارد تا ابزار استنشاق یا دوز دارو (از دوز پائین تا متوسط). همچنین به نظر می‌رسد که سرکوب رشد ناشی از مصرف ICS در طول سال اول درمان، بیشترین حد خود را داشته باشد و در طول سال‌های بعدی درمان کمتر نمایان شود. با این حال، مطالعات بیشتری برای توصیف بهتر وابستگی مولکولی سرکوب رشد، به ویژه با مولکول‌های جدیدتر (مومتازون (mometasone)، سیکلزوناید (ciclesonide)) مورد نیاز است تا نقش مربوط به مولکول، دوز روزانه، ابزار استنشاق و سن بیمار بر اندازه تاثیرگذاری ICS مشخص شود، و تاثیر درمان ICS بر سرکوب رشد طی یک دوره چند ساله در کودکان مبتلا به آسم پایدار تعریف شود.
دستورالعمل‌های بالینی برای درمان آسم، مصرف کورتیکواستروئیدهای استنشاقی (inhaled corticosteroids; ICS) را به عنوان درمان خط اول برای کودکان مبتلا به آسم پایدار توصیه می‌کنند. اگرچه درمان ICS عموما در کودکان بی‌خطر تلقی می‌شود، عوارض جانبی احتمالی سیستمیک مربوط به استفاده منظم از این داروها، به ویژه تاثیرات آنها بر رشد خطی کودکان، همواره موضوعی نگران‌کننده بوده و هست.
ارزیابی تاثیر ICS بر رشد خطی کودکان مبتلا به آسم پایدار و بررسی عوامل تعدیل‌کننده تاثیر بالقوه آنها از جمله ویژگی درمان‌های موجود (مولکول، دوز، مدت مواجهه، ابزار استنشاق) و کودکان تحت درمان (سن، شدت بیماری، سازگاری با درمان).
پایگاه ثبت تخصصی کارآزمایی‌های گروه راه‌های هوایی در کاکرین (CAGR) را جست‌وجو کردیم، که از جست‌وجوهای سیستماتیک انجام‌شده در بانک‌های اطلاعاتی کتاب‌شناختی (bibliographic) شامل CENTRAL؛ MEDLINE؛ EMBASE؛ CINAHL؛ AMED و PsycINFO به دست آمده بودند؛ مجلات تنفسی و چکیده جلسات را به صورت دستی جست‌وجو کردیم. همچنین جست‌وجویی را در بانک‌های اطلاعاتی ClinicalTrials.gov و کارآزمایی بالینی تولید کنندگان دارو انجام دادیم تا به مطالعات منتشرنشده بالقوه مرتبط دست یابیم. جست‌وجو در متون علمی در ژانویه 2014 انجام شد.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده گروه موازی (parallel-group) که استفاده روزانه از ICS را که با هر نوع ابزار استنشاق برای حداقل سه ماه ارائه شد، در برابر دارونما (placebo) یا داروهای غیراستروئیدی در کودکان تا 18 سال مبتلا به آسم پایدار مقایسه کردند.
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم انتخاب مطالعه، استخراج داده‌ها، و ارزیابی خطر سوگیری (bias) را در مطالعات واردشده انجام دادند. متاآنالیزها را با استفاده از بسته آماری RevMan 5.2 کاکرین و Stata نسخه 11.0 انجام دادیم. از مدل اثرات تصادفی (random-effects model) برای انجام متاآنالیز استفاده کردیم. از تفاوت‌های میانگین (MDs) و 95% CIها به عنوان معیارهای تاثیرات درمان استفاده کردیم. مقدار منفی MD نشان می‌دهد که ICS در مقایسه با گروه کنترل، تاثیرات سرکوب‌کننده‌ای بر رشد خطی دارد. به منظور بررسی تاثیر بالقوه تعدیل‌کننده‌ها، از جمله نوع مولکول ICS، دوز روزانه، ابزار استنشاق و سن کودک تحت درمان، آنالیزهای زیرگروه از پیش برنامه‌ریزی‌شده را انجام دادیم.
تعداد 25 کارآزمایی را شامل 8471 کودک (5128 کودک تحت درمان با ICS و 3343 کودک در گروه کنترل) مبتلا به آسم پایدار خفیف تا متوسط در این مرور وارد کردیم. شش مولکول (بکلومتازون دی‌پروپیونات (beclomethasone dipropionate)، بودزوناید (budesonide)، سیکلزوناید (ciclesonide)، فلونیزولاید (flunisolide)، فلوتیکازون پروپیونات (fluticasone propionate) و مومتازون فوروات (mometasone furoate)) که در دوزهای پائین یا متوسط به صورت روزانه داده شدند، طی یک دوره سه ماه تا چهار الی شش سال مورد استفاده قرار گرفتند. بیشتر کارآزمایی‌ها کورسازی شده و در بیش از نیمی از کارآزمایی‌ها نرخ خروج از درمان بیش از 20% گزارش شد.
ICS در مقایسه با دارونما یا داروهای غیراستروئیدی، کاهشی را با اهمیت آماری در سرعت رشد خطی (14 کارآزمایی با 5717 شرکت‌کننده، MD؛ 0.48- سانتی‌متر/سال؛ 95% CI؛ 0.65- تا 0.30-، شواهد با کیفیت متوسط) و در تغییر قد نسبت به خط پایه (15 کارآزمایی با 3275 شرکت‌کننده؛ MD؛ 0.61- سانتی‌متر/سال؛ 95% CI؛ 0.83- تا 0.38-، شواهد با کیفیت متوسط) در طول یک دوره درمان یک ساله ایجاد کرد.
آنالیز زیرگروه تفاوت بین گروهی را با اهمیت آماری میان شش مولکول در کاهش میانگین سرعت رشد خطی در طول درمان یک ساله نشان داد (Chi² = 26.1، درجه آزادی (degrees of freedom; df) = 5؛ P value < 0.0001). تفاوت گروه‌ها، حتی زمانی که آنالیزها محدود به کارآزمایی‌هایی شدند که از دوزهای معادل 200 میکروگرم/روز هیدروفلورآلکان (hydrofluoroalkane; HFA)-بکلومتازون استفاده کردند نیز ادامه داشت. آنالیزهای زیرگروه تاثیری را با اهمیت آماری از دوز روزانه (پائین در برابر متوسط)، ابزار استنشاق یا سن شرکت‌کننده بر میزان سرکوب سرعت رشد خطی ناشی از مصرف ICS در طول یک دوره درمان یک ساله نشان ندادند. با این حال، برای ارزیابی تاثیرات مولکول‌های مختلف دارو، دوز، ابزار استنشاق یا سن بیمار، انجام مقایسه‌های سر-به-سر (head-to-head comparison) مورد نیاز است. هیچ تفاوتی با اهمیت آماری در سرعت رشد خطی میان شرکت‌کنندگان تحت درمان با ICS و گروه کنترل در طول سال دوم درمان مشاهده نشد (پنج کارآزمایی با 3174 شرکت‌کننده؛ MD؛ 0.19- سانتی‌متر/سال؛ 95% CI؛ 0.48- تا 0.11؛ P value = 0.22). از دو کارآزمایی که سرعت رشد خطی را در سال سوم درمان گزارش کردند، یک کارآزمایی با 667 شرکت‌کننده سرعت رشد مشابهی را میان گروه‌های بودزوناید و دارونما نشان داد (5.34 سانتی‌متر/سال در برابر 5.34 سانتی‌متر/سال)، و کارآزمایی دیگری که شامل 1974 شرکت‌کننده بود، سرعت رشد پائین‌تری را در گروه بودزوناید در مقایسه با گروه دارونما نشان داد (MD؛ 0.33- سانتی‌متر/سال؛ 95% CI؛ 0.52- تا 0.14-؛ P value = 0.0005). از میان چهار کارآزمایی که داده‌های رشد خطی را پس از قطع درمان گزارش کردند، سه کارآزمایی جهش رشد (catch-up growth) را که از اهمیت آماری برخوردار باشد در گروه ICS در مدت دو تا چهار ماه پس از قطع درمان توصیف نکردند. یک کارآزمایی سرعت رشد خطی شتابی را در گروه فلوتیکازون در 12 ماه پس از قطع درمان نشان داد، اما تفاوت 0.7 سانتی‌متری در قد کودکان میان گروه‌های فلوتیکازون و دارونما در پایان کارآزمایی سه ساله وجود داشت که از اهمیت آماری برخوردار بود.
یک کارآزمایی با پیگیری در دوران بزرگسالی نشان داد که شرکت‌کنندگان در سنین قبل از بلوغ که با بودزوناید 400 میکروگرم/روز به‌طور میانگین تا 4.3 سال تحت درمان قرار گرفتند، میانگین کاهش قد 1.20 سانتی‌متری (95% CI؛ 1.90- تا 0.50-) در قد بزرگسالی را در مقایسه با کسانی که با دارونما درمان شدند، داشتند.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.