اطلاعات سازمان‌های نظارتی در مورد کارآزمایی‌های اوسلتامیویر (تامیفلو (Tamiflu)) و زانامیویر (رلنزا (Relenza)) برای آنفلوآنزا در بزرگسالان و کودکان

در بسیاری از کشورها اوسلتامیویر (oseltamivir) و زانامیویر (zanamivir) برای درمان و پیشگیری از ابتلا به آنفلوآنزای فصلی و پاندمی ذخیره شده‌اند، پیش از اینکه واکسن آنفلوآنزا مطابق با چرخه انتقال ویروس در دسترس قرار گیرد. اوسلتامیویر توسط سازمان جهانی بهداشت به عنوان یک داروی ضروری طبقه‌بندی شده است.

نحوه برخورد با این مرور

مرورهای خود را در مورد داروهای ضد-ویروسی زانامیویر و اوسلتامیویر برای آنفلوآنزا در بزرگسالان و کودکان، بر اساس گزارش‌های ارائه‌شده توسط تولید کنندگان به سازمان‌های نظارتی (گزارش‌های مطالعات بالینی) و نظرات این سازمان‌ها، به‌روز و ترکیب کرده‌ایم. این نظرات و گزارش‌ها را «اطلاعات نظارتی» نامیده‌ایم. گزارش‌های مطالعات بالینی عبارتند از اسناد منتشر نشده و گسترده با جزئیات زیاد در مورد کارآزمایی‌ها که مبنای تائید آنها را برای ارائه به بازار تشکیل می‌دهند. آنها شامل پروتکل‌ها، روش‌های انجام و نتایج هستند. گزارش‌های مطالعات بالینی تاکنون محرمانه بوده و فقط تولید کنندگان و سازمان‎‌های نظارتی به آنها دسترسی داشته‌اند.

چرا این رویکرد را در پیش گرفته‌ایم

در نسخه‌های قبلی این مرور، اختلافات حل‌نشده‌ای را در داده‌های ارائه‌شده در گزارش‌های منتشر شده کارآزمایی و نیز وجود سوگیری اساسی انتشار شناسایی کردیم. در نتیجه، تصمیم گرفتیم از داده‌های مقالات مجلات استفاده نکنیم، اما اسناد تولید شده در طول فرآیندهای صدور مجوز را وارد کردیم. به چنین داده‌هایی از بریتانیا، ایالات متحده، آژانس دارویی اروپا (EMA)، آژانس تنظیم‌کنندگان ژاپنی و گزارش‌های مطالعه بالینی درباره تولید کنندگان (پس از یک کمپین رسانه‌ای طولانی) دسترسی پیدا کرده‌ایم. این امر به ما امکان می‌دهد تا اطلاعات حاصل از کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده با دارونما را شامل بزرگسالان و کودکانی که در معرض ابتلا به آنفلوآنزای تائید شده یا مشکوک به شکل طبیعی آن قرار گرفته‌اند، تائید کنیم.

بر اساس ارزیابی‌های ما از اسناد سازمان‌های نظارتی (بیش از 160,000 صفحه)، نتیجه‌گیری کردیم که مشکلاتی اساسی در طراحی، روش انجام، گزارش‌دهی و دسترسی به اطلاعات بسیاری از کارآزمایی‌ها وجود دارد.

آنچه که ما پیدا کرده‌ایم

از داده‌های 46 کارآزمایی (20 مطالعه اوسلتامیویر و 26 مطالعه زانامیویر) در این مرور استفاده کرده‌ایم. در طراحی بسیاری از مطالعات وارد شده مشکلاتی را شناسایی کردیم که اعتماد ما را نسبت به نتایج آنها تحت تاثیر قرار می‌دهند. به این نتیجه رسیدیم که هر دو دارو طول مدت نشانه‌های بیماری شبه-آنفلوآنزا (آنفلوآنزای یا «فلو» تائید نشده) را کمتر از یک روز کاهش می‌دهند. بر اساس داده‌های همه افرادی که در کارآزمایی‌های درمانی اوسلتامیویر ثبت‌نام کرده‌اند، اوسلتامیویر بر تعداد افراد بستری‌شده در بیمارستان تاثیری نداشت. کارآزمایی‌های زانامیویر این پیامد را رکورد نکردند. همانطور که در فرم گزارش مورد در اسناد کارآزمایی نشان داده شده، تاثیرات دارو بر پنومونی و دیگر عوارض آنفلوآنزا، مانند برونشیت، عفونت گوش میانی (اوتیت میانی) و سینوزیت، به‌طور غیر-قابل اعتمادی گزارش شده‌اند. برخی از فرم‌ها محدودیت‌هایی را در معیارهای تشخیصی پنومونی نشان دادند. نظرات سازمان‌های نظارتی به مشکلاتی در مورد از دست دادن کارت روزانه (diary cards) ثبت نشانه‌ها در پیگیری از سوی شرکت‌کنندگان اشاره کردند. در کودکان مبتلا به آسم هیچ تاثیر واضحی از درمان بر زمان سپری‌شده تا اولین کاهش نشانه‌ها وجود نداشت.

کارآزمایی‌های پروفیلاکسی نشان دادند که اوسلتامیویر و زانامیویر خطر ابتلا را به آنفلوآنزای علامت‌دار در افراد و خانواده‌ها کاهش داده‌اند. هیچ شواهدی مبنی بر تاثیر بر آنفلوآنزای بدون نشانه یا بیماری غیر-آنفلوآنزا، شبه-آنفلوآنزا وجود نداشت، اما مشکلات انجام کارآزمایی از هرگونه نتیجه‌گیری قطعی پیشگیری می‌کند.

استفاده از اوسلتامیویر با تهوع، استفراغ، سردرد، حوادث کلیوی و روان‌پزشکی همراه بود؛ این سه مورد آخر زمانی بود که از آن برای پیشگیری از آنفلوآنزا (پروفیلاکسی) استفاده شد. تاثیر درمان بر قلب نامشخص است: ممکن است نشانه‌های قلبی را کاهش دهد، اما شاید مشکلات جدی در ریتم قلب ایجاد کند. در کارآزمایی‌های درمان بزرگسالان با زانامیویر، خطر عوارض جانبی گزارش‌شده افزایش نیافت. شواهد در مورد مضرات احتمالی مرتبط با درمان کودکان با زانامیویر بسیار اندک بود.

میزان مطابقت با دیگر یافته‌ها

فقدان شواهد خوب برای نشان دادن تاثیر مداخله بر عوارض با نتیجه‌گیری‌های محافظه‌کارانه در مورد هر دو دارو که توسط سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA) گرفته شده، مطابقت دارد. FDA فقط ادعای اثربخشی هر دو دارو را برای پیشگیری و درمان نشانه‌های آنفلوآنزا مجاز دانست، نه برای تاثیرات دیگر (از جمله وقفه در انتشار فرد به فرد ویروس آنفلوآنزا یا پیشگیری از ابتلا به پنومونی). FDA عملکرد کلی هر دو دارو را «متوسط» توصیف کرد.

مکانیسم عمل برای تاثیرات مفید

همه این یافته‌ها نشان می‌دهند که پاسخ ایمنی پائین با سطوح پائین سیتوکین‌های پیش‌-التهابی، که توسط عملکرد اوسلتامیویر کربوکسیلات ایجاد می‌شود، ممکن است نشانه‌های آنفلوآنزا را که به مهار تکثیر ویروس آنفلوآنزا مرتبط نیست، کاهش دهد. تاثیر بالقوه هیپوترمی یا ضد-تب اوسلتامیویر به عنوان یک ضعیف‌کننده سیستم عصبی مرکزی نیز ممکن است به کاهش آشکار نشانه‌های میزبان کمک کند. اظهارات ارائه‌شده در مورد ظرفیت اوسلتامیویر برای قطع چرخه انتقال ویروس و کاهش عوارض توسط هیچ داده‌ای که به آن دسترسی داشتیم، حمایت نمی‌شود.

مکانیسم عمل ارائه‌شده (مختص ویروس آنفلوآنزا) که توسط تولید کنندگان پیشنهاد شده، مطابقتی با شواهد بالینی ندارد که یک عملکرد چند-سیستمی و مرکزی را نشان می‌دهد.

نتیجه‌گیری‌های نویسندگان: 

اوسلتامیویر و زانامیویر تاثیرات جزئی و غیر-اختصاصی در کاهش زمان سپری‌شده تا کاهش نشانه‌های آنفلوآنزا در بزرگسالان دارند، اما نه در کودکان مبتلا به آسم. استفاده از هر یک از داروها به عنوان پروفیلاکسی، خطر ابتلا را به آنفلوآنزای علامت‌دار کاهش می‌دهد. کارآزمایی‌های درمانی با اوسلتامیویر یا زانامیویر، به دلیل فقدان تعاریف تشخیصی، به این سوال پاسخ نمی‌دهند که عوارض آنفلوآنزا (مانند پنومونی) کاهش می‌یابد یا خیر. استفاده از اوسلتامیویر خطر عوارض جانبی را مانند تهوع، استفراغ، تاثیرات روان‌پزشکی و عوارض کلیوی در بزرگسالان و استفراغ را در کودکان افزایش می‌دهد. فراهمی‌زیستی (bioavailability) کمتر ممکن است سمیّت کمتر زانامیویر را در مقایسه با اوسلتامیویر توضیح دهد. هنگام تصمیم‌گیری در مورد استفاده از هر دو NI برای پروفیلاکسی یا درمان آنفلوآنزا، باید تعادل بین مزایا و مضرات آنها در نظر گرفته شود. مکانیسم عمل ویژه ویروس آنفلوآنزا که توسط تولید کنندگان دارو پیشنهاد شده با شواهد بالینی مطابقت ندارد.

خلاصه کامل را بخوانید...
پیشینه: 

تجویز مهارکننده‌های نورآمینیداز (neuraminidase inhibitors; NIs) توسط آژانس‌های سلامت عمومی برای درمان و پیشگیری از ابتلا به آنفلوآنزای فصلی و پاندمی ذخیره و توصیه می‌شوند. آنها به صورت بالینی در سراسر جهان مورد استفاده قرار می‌گیرند.

اهداف: 

هدف از انجام این مرور، توصیف مزایا و آسیب‌های بالقوه NIها برای آنفلوآنزا در همه گروه‌های سنی از طریق مرور همه گزارش‌های مطالعات بالینی در کارآزمایی‌های منتشر شده و منتشر نشده تصادفی‌سازی و کنترل شده با دارونما (placebo) و نظرات سازمان‌های نظارتی بود.

روش‌های جست‌وجو: 

پایگاه‌های ثبت کارآزمایی، بانک‌های اطلاعاتی الکترونیکی (تا 22 جولای 2013) و بایگانی‌های سازمان‌های نظارتی را جست‌وجو کرده، و برای شناسایی همه کارآزمایی‌ها با تولید کنندگان NIها مکاتبه کردیم. هم‌چنین گزارش‌های مطالعه بالینی را درخواست کردیم. روی منابع داده‌های اولیه تولید کنندگان تمرکز داشتیم، اما با اجرای جست‌وجوهای الکترونیکی در بانک‌های اطلاعاتی زیر بررسی کردیم که هیچ کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل شده‌ای (randomised controlled trials; RCTs) از منابع غیر-تولیدکننده منتشر نشده باشد: پایگاه مرکزی ثبت کارآزمایی‌های کنترل شده کاکرین (CENTRAL)؛ MEDLINE؛ MEDLINE (Ovid)؛ EMBASE؛ Embase.com؛ PubMed (غیر از MEDLINE)، بانک اطلاعاتی مرورهای تاثیرات (Database of Reviews of Effects)؛ بانک اطلاعاتی ارزیابی اقتصادی NHS؛ (NHS Economic Evaluation Database) و بانک اطلاعاتی ارزیابی اقتصادی سلامت (Health Economic Evaluations Database).

معیارهای انتخاب: 

کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده با دارونما شامل بزرگسالان و کودکانی که در معرض آنفلوآنزای تائید شده یا مشکوک به شکل طبیعی آن قرار داشتند.

گردآوری و تجزیه‌وتحلیل داده‌ها: 

گزارش‌های مطالعه بالینی را استخراج کرده و خطر سوگیری (bias) را با استفاده از ابزارهای هدفمند ارزیابی کردیم. تاثیرات استفاده از زانامیویر (zanamivir) و اوسلتامیویر (oseltamivir) را بر زمان سپری‌شده تا اولین کاهش نشانه‌ها، پیامدهای آنفلوآنزا، عوارض، بستری شدن در بیمارستان و عوارض جانبی در جمعیت با قصد درمان (intention-to-treat) آنالیز کردیم. تمام کارآزمایی‌ها از تولید کنندگان دارو حمایت مالی دریافت کردند.

نتایج اصلی: 

تعداد 107 گزارش مطالعات بالینی را از آژانس دارویی اروپا (EMA)، GlaxoSmithKline و Roche به دست آوردیم. به نظرات سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA)، EMA و آژانس نظارتی ژاپنی دسترسی پیدا کردیم. تعداد 53 کارآزمایی را در مرحله 1 ( قضاوت در مورد طراحی مناسب مطالعه) و 46 کارآزمایی را در مرحله 2 (آنالیز رسمی)، شامل 20 کارآزمایی اوسلتامیویر (9623 شرکت‌کننده) و 26 کارآزمایی زانامیویر (14,628 شرکت‌کننده) وارد کردیم. گزارش‌دهی ناکافی، بیشتر مطالعات زانامیویر و نیمی از مطالعات اوسلتامیویر را در معرض خطر بالای سوگیری انتخاب قرار می‌دهد. اعمال اقدامات برای محافظت از 11 مطالعه اوسلتامیویر در برابر سوگیری عملکرد به دلیل ارائه نابرابر دارونما کافی نبود. سوگیری ریزش نمونه (attrition bias) در مطالعات اوسلتامیویر بالا بود، هم‌چنین شواهدی مبنی بر گزارش‌دهی انتخابی برای هر دو مطالعه زانامیویر و اوسلتامیویر وجود داشت. مداخلات دارونما در هر دو مجموعه کارآزمایی ممکن است حاوی مواد فعال باشند.

زمان سپری‌شده تا نخستین تسکین نشانه‌های بیماری. برای درمان بزرگسالان، اوسلتامیویر زمان سپری‌شده را تا نخستین تسکین نشانه‌ها تا 16.8 ساعت کاهش داد (95% فاصله اطمینان (CI): 8.4 تا 25.1 ساعت، P < 0.0001). این عدد نشان‌دهنده کاهش زمان سپری‌شده تا اولین تسکین نشانه‌ها از 7 تا 6.3 روز است. مداخله تاثیری بر کودکان مبتلا به آسم نداشت، اما در کودکان سالم این تاثیر مشاهده شد (کاهش تا تفاوت میانگین (MD): 29 ساعت، 95% CI؛ 12 تا 47 ساعت، 0.001 = P). زانامیویر زمان سپری‌شده را تا اولین تسکین نشانه‌ها در بزرگسالان تا 0.60 روز کاهش داد (95% CI؛ 0.39 تا 0.81 روز، P < 0.00001)، که معادل کاهش میانگین طول مدت نشانه‌ها از 6.6 تا 6.0 روز است. تاثیر مداخله در کودکان معنی‌دار نبود. در تجزیه‌وتحلیل زیر-گروه، هیچ شواهدی را دال بر تفاوت در تاثیر درمان زانامیویر بر زمان سپری‌شده تا اولین تسکین نشانه‌ها در بزرگسالان در زیر-گروه‌های مبتلا و غیر-مبتلا به آنفلوآنزا پیدا نکردیم (0.53 = P).

بستری شدن در بیمارستان. درمان بزرگسالان با اوسلتامیویر تاثیر معنی‌داری بر بستری شدن در بیمارستان نداشت: تفاوت خطر (RD): %0.15؛ 95% CI؛ 0.78- تا 0.91. هم‌چنین مداخله هیچ تاثیر قابل‌توجهی در کودکان یا در پروفیلاکسی بر جای نگذاشت. داده‌های مربوط به بستری شدن با زانامیویر گزارش نشدند.

عوارض جدی آنفلوآنزا یا عوارض منجر به ترک مطالعه. در کارآزمایی‌های درمانی بزرگسالان و در کارآزمایی‌های درمانی کودکان، اوسلتامیویر عوارض جدی یا عوارضی را که منجر به ترک مطالعه شدند، به‌طور قابل‌توجهی کاهش نداد (RD: %0.07؛ 95% CI؛ 0.78- تا 0.44)، هم‌چنین زانامیویر در درمان بزرگسالان یا در پروفیلاکسی، این عوارض را کم نکرد. رویدادهای کافی برای مقایسه این پیامد برای اوسلتامیویر در پروفیلاکسی یا زانامیویر در درمان کودکان رخ ندادند.

پنومونی. اوسلتامیویر باعث کاهش قابل‌توجهی در بروز پنومونی تائید نشده، گزارش‌شده توسط خود شرکت‌کننده و به واسطه محقق (RD: %1.00؛ 95% CI؛ 0.22 تا 1.49)؛ تعداد افراد مورد نیاز برای درمان تا دستیابی به یک مزیت (NNTB) = 100؛ (95% CI؛ 67 تا 451) در جمعیت تحت درمان شد. این تاثیر در پنج کارآزمایی که از فرم تشخیصی دقیق‌تری برای پنومونی استفاده کردند، معنی‌دار نبود. در هیچ یک از کارآزمایی‌ها هیچ تعریفی از پنومونی (یا سایر عوارض) وجود نداشت. هیچ مطالعه درمانی با اوسلتامیویر تاثیراتی را روی پنومونی تائید شده به روش رادیولوژیکی گزارش نکردند. هیچ تاثیر قابل‌توجهی بر پنومونی تائید نشده در کودکان وجود نداشت. هیچ تاثیر قابل‌توجهی از زانامیویر بر پنومونی گزارش شده توسط خود فرد بیمار یا تائید شده به روش رادیولوژیکی وجود نداشت. برای پروفیلاکسی، زانامیویر باعث کاهش قابل‌توجهی در خطر پنومونی تائید نشده و گزارش شده توسط خود شرکت‌کننده به واسطه محقق شد (RD: %0.32؛ 95% CI؛ 0.09 تا 0.41)؛ NNTB = 311؛ (95% CI؛ 244 تا 1086)، اما اوسلتامیویر چنین تاثیری نداشت.

برونشیت، سینوزیت و اوتیت میانی. زانامیویر به‌طور قابل‌توجهی خطر برونشیت را در کارآزمایی‌های درمانی بزرگسالان کاهش داد (RD: %1.80؛ 95% CI؛ 0.65 تا 2.80)؛ NNTB = 56 (36 تا 155)، اما اوسلتامیویر چنین تاثیری نداشت. NI نیز به‌طور قابل‌توجهی خطر ابتلا به اوتیت میانی و سینوزیت را هم در بزرگسالان و هم در کودکان کاهش نداد.

مضرات درمان. اوسلتامیویر در درمان بزرگسالان خطر تهوع (RD: %3.66؛ 95% CI؛ 0.90 تا 7.39)؛ تعداد افراد مورد نیاز برای درمان تا بروز آسیب (NNTH): 28؛ 95% CI؛ 14 تا 112) و استفراغ (RD: %4.56؛ 95% CI؛ 2.39 تا 7.58)؛ NNTH = 22 (14 تا 42) را افزایش داد. نسبتی از شرکت‌کنندگان با افزایش چهار برابری در تیتر آنتی‌بادی در گروه تحت درمان در مقایسه با گروه کنترل به‌طور قابل‌توجهی کمتر بود (RR: 0.92؛ 95% CI؛ 0.86 تا 0.97؛ I2 = 0%) (تفاوت مطلق بین بازوها: 5%) . اوسلتامیویر به‌طور قابل‌توجهی خطر ابتلا به اسهال (RD: %2.33؛ 95% CI؛ 0.14 تا 3.81)؛ NNTB = 43؛ 95% CI؛ 27 تا 709) و حوادث قلبی (RD: %0.68؛ 95% CI؛ 0.04 تا 1.0)؛ NNTB = 148 (101 تا 2509) را در مقایسه با دارونما در طول دوره درمان کاهش داد. در دو کارآزمایی درمانی با «محوریت» اوسلتامیویر، WV15670 و WV15671، در دوزهای 150 میلی‌گرم (دوز استاندارد) و 300 میلی‌گرم در روز (دوز بالا)، تاثیر دوز-پاسخ در حوادث روان‌پزشکی مشاهده شد (0.038 = P). در درمان کودکان، استفراغ ناشی از اوسلتامیویر رخ داد (RD: %5.34؛ 95% CI؛ 1.75 تا 10.29)؛ NNTH = 19؛ (95% CI؛ 10 تا 57). نسبتی از کودکان دریافت‌کننده اوسلتامیویر با افزایش چهار برابری آنتی‌بادی‌ها به‌طور قابل‌توجهی کمتر بود (RR: 0.90؛ 95% CI؛ 0.80 تا 1.00؛ I2 = 0%).

پروفیلاکسی. در کارآزمایی‌های پروفیلاکسی، اوسلتامیویر و زانامیویر خطر ابتلا را به آنفلوآنزای علامت‌دار در افراد (اوسلتامیویر: RD: %3.05؛ (95% CI؛ 1.83 تا 3.88)؛ NNTB = 33 (26 تا 55)؛ زانامیویر: RD: %1.98؛ (95% CI؛ 0.98 تا 2.54)؛ NNTB = 51 (40 تا 103)) و در خانوارها (اوسلتامیویر: RD: %13.6؛ (95% CI؛ 9.52 تا 15.47)؛ NNTB = 7 (6 تا 11)؛ زانامیویر: RD: %14.84؛ (95% CI؛ 12.18 تا 16.55)؛ NNTB = 7 (7 تا 9) کاهش دادند. هیچ تاثیر قابل‌توجهی بر آنفلوآنزای بدون نشانه وجود نداشت (اوسلتامیویر: RR: 1.14؛ (95% CI؛ 0.39 تا 3.33)؛ زانامیویر: RR: 0.97؛ (95% CI؛ 0.76 تا 1.24)). به دلیل گزارش نشدن کامل داده‌ها، بیماری غیر-آنفلوآنزا و شبه-آنفلوآنزا قابل ارزیابی نیستند. در مطالعات پروفیلاکسی اوسلتامیویر، عوارض جانبی روان‌پزشکی در دوره‌های ترکیبی قبل و پس از درمان (RD: %1.06؛ 95% CI؛ 0.07 تا 2.76)؛ NNTH = 94؛ (95% CI؛ 36 تا 1538) در جمعیت درمان مورد مطالعه افزایش یافت. اوسلتامیویر خطر سردرد حین درمان (RD: %3.15؛ 95% CI؛ 0.88 تا 5.78)؛ NNTH = 32؛ (95% CI؛ 18 تا 115)؛حوادث کلیوی حین درمان (RD: %0.67؛ 95% CI؛ 2.93- تا 0.01)؛ NNTH = 150 (NNTH از 35 تا NNTB کمتر از 1000) و تهوع حین درمان (RD: %4.15؛ 95% CI؛ 0.86 تا 9.51)؛ NNTH = 25؛ (95% CI؛ 11 تا 116) را افزایش داد.

یادداشت‌های ترجمه: 

این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.

Tools
Information
اشتراک گذاری