آنژیوژنز (angiogenesis) به توسعه عروق خونی جدید از بسترهای از پیش موجود حاوی عروق خونی طبیعی اشاره دارد. تومورها برای رشد خود به تشکیل عروق خونی جدید وابسته هستند. فاکتور رشد اندوتلیال عروقی (vascular-endothelial-growth-factor; VEGF) یک مولکول کلیدی در تقویت رشد عروق خونی است. درمان‌های موثر بر VEGF دسته جدیدی از داروها هستند که برای هدف قرار دادن یک مولکول خاص طراحی شده‌اند. یکی از این داروها بواسیزوماب (bevacizumab) (آواستین (Avastin)) است که در کارآزمایی‌های بالینی در سرطان متاستاتیک پستان مورد مطالعه قرار گرفته است. کارآزمایی‌ها با داروهای دیگر ادامه دارند. داده‌ها از هفت کارآزمایی تصادفی‌سازی شده به دست آمدند، که تاثیر بواسیزوماب را بر نقطه پایانی (endpoint) اولیه در مجموع بر 4032 بیمار مبتلا به سرطان متاستاتیک پستان ارزیابی کرده‌اند. این بیماران یا هورمون-گیرنده منفی داشتند یا بیماریشان با درمان هورمونی پیشرفت کرده بود. نقطه پایانی اولیه، بقا (survival) بدون پیشرفت بیماری و نقاط پایانی ثانویه شامل بقای کلی، میزان پاسخ به درمان بر اساس اندازه‌گیری تغییر در اندازه تومور، کیفیت زندگی و سمیّت (toxicity) درمان بودند. بقای بدون پیشرفت بیماری به‌عنوان یک نقطه پایانی نشانگر (surrogate) در نظر گرفته می‌شود، یعنی جایگزینی برای بقای کلی به‌عنوان نقطه پایانی. افزودن بواسیزوماب به شیمی‌درمانی، میزان بقای بدون پیشرفت بیماری و میزان پاسخ به درمان را در بیمارانی که قبلا شیمی‌درمانی شده و کسانی که قبلا به دلیل بیماری متاستاتیک شیمی‌درمانی نشدند، به‌طور قابل توجهی افزایش می‌دهد. میزان این مزیت به نوع شیمی‌درمانی مورد استفاده بستگی دارد. بهترین نتایج برای ترکیب هفتگی پاکلیتاکسل (paclitaxel) و بواسیزوماب در بیمارانی که قبلا شیمی‌درمانی برای بیماری متاستاتیک انجام نداده‌اند، مشاهده شده است. اگرچه بقای بدون پیشرفت بیماری با بواسیزوماب به‌طور قابل توجهی طولانی‌تر بود، هیچ تاثیر معنی‌داری بر بقای کلی یا کیفیت زندگی مشاهده نشد. کیفیت زندگی، معیار مستقیمی از مزیت درمان برای بیمار است. عوارض جانبی بواسیزوماب در سرطان پستان عموما قابل کنترل هستند، اما ممکن است جدی بوده و شامل افزایش دفعات فشار خون بالا، تشکیل لخته خونی در شریان‌ها و پرفوراسیون روده باشند. بااین‌حال، میزان کلی مرگ‌ومیرهای مرتبط با درمان در بیماران تحت درمان با بواسیزوماب کمتر بود. به دلیل عدم تاثیر بواسیزوماب بر بقای کلی و کیفیت زندگی، مشخص نیست بواسیزوماب با وجود افزایش بقای بدون پیشرفت بیماری، واقعا برای بیمار مزیت دارد یا خیر.
Read the full abstract
فاکتور رشد اندوتلیال عروقی (vascular-endothelial-growth-factor; VEGF) یک واسطه کلیدی در آنژیوژنز (angiogenesis) است. درمان‌هایی که VEGFرا هدف قرار می‌دهند، مزایای قابل توجهی را نشان داده و با موفقیت در عملکرد بالینی روتین برای انواع دیگر سرطان، مانند سرطان متاستاتیک کولورکتال، گنجانده شده‌اند. در مقابل، نتایج کارآزمایی فردی در رابطه با سرطان متاستاتیک پستان (metastatic breast cancer; MBC) بسیار متغیر بوده و ارزش آنها مورد بحث است.
اهداف
ارزیابی مزایا (در بقای بدون پیشرفت بیماری (progression-free survival; PFS) و بقای کلی (overall survival; OS)) و آسیب‌های (سمیّت (toxicity)) ناشی از درمان‌های موثر بر VEGF در بیماران مبتلا به سرطان متاستاتیک پستان مقاوم به هورمون یا هورمون-گیرنده منفی.
روش‌های جست‌وجو
جست‌وجوها در پایگاه CENTRAL ؛ MEDLINE؛ EMBASE، پایگاه ثبت تخصصی گروه سرطان پستان در کاکرین، پایگاه‌های ثبت کارآزمایی‌های در حال انجام و خلاصه‌مقالات کنفرانس‌ها، در ژانویه و سپتامبر 2011، که از سال 2000 آغاز شد، صورت گرفت. فهرست منابع بررسی شده و برای کسب اطلاعات بیشتر با اعضای گروه سرطان پستان در کاکرین، متخصصان و تولیدکنندگان داروهای مرتبط تماس گرفته شد. هیچ‌گونه محدودیتی در زبان نگارش مقاله اعمال نشد.
معیارهای انتخاب
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده (randomised controlled trials; RCTs) که به ارزیابی مزایای درمان پرداخته و مطالعات تصادفی‌سازی نشده که در محیط‌های روتین انکولوژی آسیب‌های درمان را بررسی کردند.
گردآوری و تجزیه‌وتحلیل داده‌ها
گردآوری و آنالیز داده‌ها را طبق پروتکل منتشرشده انجام دادیم. داده‌های مربوط به هر بیمار درخواست شد، اما ارائه نشدند. بنابراین، متاآنالیز باید بر اساس داده‌های منتشرشده انجام می‌شد. جمع‌بندی آماری برای نقطه پایانی اولیه (primary endpoint; PFS)، نسبت‌های خطر (HRs) بودند.
نتایج اصلی
هفت RCT، یک پایگاه ثبت، و پنج کارآزمایی در حال انجام را از مجموع 347 منبع شناسایی کردیم. کارآزمایی‌های منتشرشده برای داروهای موثر بر VEGF در مدیریت درمانی MBC محدود به بواسیزوماب (bevacizumab) بود. چهار کارآزمایی، در مجموع شامل 2886 بیمار، برای مقایسه شیمی‌درمانی خط اول، با بواسیزوماب در مقایسه با بدون بواسیزوماب، در دسترس بودند. میزان PFS (HR: 0.67؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.61 تا 0.73) و میزان پاسخ به درمان در بیماران تحت درمان با بواسیزوماب به‌طور قابل توجهی بهتر بود، و ناهمگونی (heterogeneity) متوسطی در مورد میزان تاثیر مداخله بر PFS دیده شد. برای شیمی‌درمانی خط دوم، می‌توان برای بیماران تحت درمان با بواسیزوماب، مزیت کمتر اما هم‌چنان قابل توجهی را از نظر PFS (HR: 0.85؛ 95% CI؛ 0.73 تا 0.98) و هم‌چنین مزیتی را در پاسخ تومور نشان داد. بااین‌حال، OS نه در درمان خط اول (HR: 0.93؛ 95% CI؛ 0.84 تا 1.04) و نه در درمان خط دوم (HR: 0.98؛ 95% CI؛ 0.83 تا 1.16) تفاوت معنی‌داری نداشت. کیفیت زندگی (QoL) در چهار کارآزمایی ارزیابی شد، اما نتایج فقط برای دو مورد از آنها منتشر شد که تاثیر مرتبطی را نشان نداد. آنالیز زیرگروه‌ها، مزیت بیشتری را برای بیمارانی نشان داد که قبلا شیمی‌درمانی (با تاکسان (taxane)) انجام داده و بیمارانی که سرطان هورمون-گیرنده منفی داشتند. در مورد سمیّت ناشی از درمان، داده‌های حاصل از RCTها و داده‌های ثبت‌شده، هم‌سو و سازگار با مشخصات سمیّت شناخته‌شده از بواسیزوماب بودند. در حالی که میزان عوارض جانبی (adverse events; AEs) درجه III/IV (نسبت شانس (OR): 1.77؛ 95% CI؛ 1.44 تا 2.18) و عوارض جانبی جدی (serious adverse events; SAEs) (OR: 1.41؛ 95% CI؛ 1.13 تا 1.75) در بیماران تحت درمان با بواسیزوماب به‌طور قابل توجهی بالاتر بود، میزان مرگ‌ومیرهای مرتبط با درمان در بیماران تحت درمان با بواسیزوماب کمتر گزارش شد (OR: 0.60؛ 95% CI؛ 0.36 تا 0.99).
نتیجه‌گیری‌های نویسندگان
در بهترین حالت، می‌توان مزیت کلی افزودن بواسیزوماب را به شیمی‌درمانی خط اول و دوم در درمان سرطان متاستاتیک پستان نسبتا کم در نظر گرفت. این امر بستگی به نوع شیمی‌درمانی مورد استفاده دارد و محدود به طولانی شدن PFS و میزان پاسخ در هر دو درمان خط اول و دوم است که هر دو پارامترهای نشانگر (surrogate) هستند. در مقابل، بواسیزوماب هیچ تاثیر قابل توجهی بر پیامدهای ثانویه مرتبط با بیمار مانند OS یا QoL ندارد، که نشان‌دهنده مزیت مستقیم برای بیمار است. به همین دلیل، ارزش بالینی بواسیزوماب برای سرطان متاستاتیک پستان هم‌چنان بحث‌برانگیز است.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.
