خارش یا itch یکی از گیج‌کننده‌ترین نشانه‌ها در بیماری‌های صعب‌العلاج پیشرفته بوده و می‌تواند باعث ناراحتی قابل‌توجهی در بیماران شود. خارش منشا چند عاملی دارد و می‌تواند نشانه‌ای باشد از پاتوفیزیولوژی‌های مختلف. به ویژه در دهه گذشته، مشاهدات بالینی و کارآزمایی‌های کنترل شده کمک زیادی به درک و درمان خارش، به ویژه در بیماری‌های کبدی، اورمی و دیگر انواع خارش مزمن کرده‌اند. بنابراین، این مرور با هدف گردآوری و ارزیابی سیستماتیک شواهد برای درمان مناسب خارش در زمینه مراقبت تسکینی انجام شد.
پیام‌های کلیدی
- برای مدیریت بالینی خارش (itch) مرتبط با بیماری‌های کلیه، کاهش خارش را به دنبال مداخلات دارویی زیر در مقایسه با دارونما پیدا کردیم: آنالوگ‌های GABA (گاباپنتین (gabapentin)، پرگابالین (pregabalin)) احتمالا منجر به کاهش شدید خارش می‌شوند، آگونیست‌های کاپا-اوپیوئید (دیفلیکفالین (difelikefalin)، نالبوفین (nalbuphine)، نالفورافین (nalfurafine)) خارش را تا حدودی کاهش می‌دهند، کرومولین سدیم (cromolyn sodium)، روغن ماهی/اسیدهای چرب امگا 3 و کپسایسین (cromolyn) موضعی ممکن است منجر به کاهش زیادی در خارش شوند؛ مونته‌لوکاست (montelukast) نیز ممکن است منجر به کاهش شدید خارش شود، اما شواهد بسیار نامطمئن است.
- برای خارش مرتبط با بیماری‌های کبدی، دریافتیم که ریفامپیسین (rifampicin) و فلومسینول (flumecinol) در مقایسه با دارونما ممکن است خارش را کاهش دهند، اما شواهد بسیار نامطمئن است.
- پژوهش در زمینه مراقبت تسکینی چالش‌برانگیز و اغلب منحصر به یک دوره محدود در زمان پایان زندگی است. انجام مطالعات بیشتری و با کیفیت بالا برای پیشگیری و درمان خارش مورد نیاز است.
خارش چیست؟
خارش واژه‌ای است در پزشکی برای خاریدن (itching). این نشانه می‌تواند یک مشکل بزرگ در مراقبت تسکینی باشد زیرا کیفیت زندگی را کاهش می‌دهد. عارضه مذکور ممکن است در ارتباط با بیماری‌های مختلفی مانند بیماری‌های مزمن کلیه، بیماری‌های کبدی یا سرطان رخ دهد.
خارش چگونه درمان می‌شود؟
بسته به علت ایجاد کننده خارش، با مداخلات دارویی، غیر دارویی و موضعی قابل درمان است.
ما به دنبال چه یافته‌ای بودیم؟
می‌خواستیم بدانیم که مداخلات دارویی برای بهبود خارش بهتر از دارونما (placebo) یا دیگر مداخلات کنترل فعال بودند یا خیر. هم‌چنین می‌خواستیم بدانیم که مداخلات دارویی با تاثیرات ناخواسته‌ای همراه بودند یا خیر.
ما چه کاری را انجام دادیم؟
در این مرور به‌روز شده، کارآزمایی‌های بالینی و با کیفیت بالا را از داروهایی که برای پیشگیری یا درمان خارش در مراقبت تسکینی به کار می‌روند، جست‌وجو کردیم. نتایج مطالعات را مقایسه و خلاصه کرده و اعتماد خود را به شواهد بر اساس عواملی، مانند روش‌های انجام و حجم نمونه مطالعه، رتبه‌بندی کردیم.
ما به چه نتایجی رسیدیم؟
تعداد 91 مطالعه را پیدا کردیم که 51 دارو/کاربرد مختلف را روی 4652 فرد مبتلا به خارش تست کردند. بزرگترین مطالعه با حضور 373 فرد و کوچکترین آن روی هشت فرد انجام شدند. این مطالعات در کشورهای مختلف اروپا، آمریکای شمالی و آسیا صورت گرفتند. بیشتر مطالعات حدود چهار تا هشت هفته به طول انجامیدند. شرکت‌های داروسازی 17 مورد (19%) از 91 مطالعه را از نظر مالی حمایت کردند.
درمان ضد خارش ایده‌آل در حال حاضر موجود نیست. با این حال، مطالعات کافی برای اشاره به تاثیرات علل خاص خارش وجود داشت. آنالوگ‌های GABA (گاباپنتین، پرگابالین)، آگونیست‌های کاپا-اوپیوئید (دیفلیکفالین، نالبوفین، نالفورافین)، مونته‌لوکاست، روغن ماهی/اسیدهای چرب امگا-3، کرومولین سدیم و کپسایسین موضعی (همگی در مقایسه با دارونما) خارش مرتبط با بیماری‌های مزمن کلیه را بهبود بخشیدند؛ و ریفامپیسین (در مقایسه با دارونما یا کنترل فعال) و فلومسینول (در مقایسه با دارونما) خارش مرتبط با مشکلات کبدی را کاهش دادند. به‌طور کلی، بسیاری از داروها عوارض جانبی کم و خفیفی داشتند. نالترکسون (naltrexone) بیشترین عوارض جانبی را نشان داد.
محدودیت‌های شواهد چه هستند؟
چندین محدودیت در مورد شواهد وجود داشت. مهم‌تر از همه، این امر امکان‌پذیر است افرادی که در این مطالعات شرکت داشتند، از گروه درمانی خود آگاه بوده باشند. علاوه بر این، مطالعات در انواع مختلف افراد انجام شده و روش‌های مختلف ارائه مداخله را ارزیابی کردند.
این شواهد تا چه زمانی به‌روز است؟
این مطالعه، مرور قبلی ما را به‌روز می‌کند. شواهد تا جولای 2022 به‌روز است.
مداخلات مختلف (آنالوگ‌های GABA، آگونیست‌های گیرنده کاپا-اوپیوئید، کرومولین سدیم، مونته‌لوکاست، روغن ماهی/اسیدهای چرب امگا-3 و کپسایسین موضعی در مقایسه با دارونما) برای خارش اورمیک موثر بودند. آنالوگ‌های GABA بیشترین تاثیر را بر خارش داشتند. ریفامپین (rifampin)، نالترکسون و فلومسینول برای خارش کلستاتیک موثر ظاهر شدند. با این حال، هم‌چنان درمانی برای بیماران مبتلا به بدخیمی‌ها وجود ندارد. در نتیجه حجم کوچک نمونه‌ها در بیشتر متاآنالیزها و کیفیت روش‌شناسی ناهمگون کارآزمایی‌های وارد شده، نتایج باید با احتیاط و با توجه به قابلیت تعمیم‌پذیری آنها تفسیر شوند.
این دومین نسخه به‌روز شده از مرور اصلی کاکرین است که در سال 2013 (شماره 6) منتشر و در سال 2016 (شماره 11) به‌روز شد. خارش، در بیماران مبتلا به بیماری‌های زمینه‌ای مختلف روی می‌دهد و ناشی از مکانیسم‌های مختلف پاتولوژیکی است. در بیماران تحت مراقبت تسکینی (palliative care)، خارش چندان شایع نیست، ولی یکی از نشانه‌هایی است که بار (burden) زیادی را وارد می‌کند. این عارضه می‌تواند عامل ناراحتی‌های قابل‌توجهی در بیماران شده و تاثیر منفی بر کیفیت زندگی آنها داشته باشد.
ارزیابی تاثیرات درمان‌های دارویی مختلف در مقایسه با کنترل فعال یا دارونما (placebo) در پیشگیری یا درمان خارش در بیماران بزرگسال تحت مراقبت‌های تسکینی.
برای این نسخه به‌روز شده، CENTRAL (کتابخانه کاکرین)، MEDLINE (OVID) و Embase (OVID) را تا 6 جولای 2022 جست‌وجو کردیم. افزون بر اینها، پایگاه‌های ثبت کارآزمایی‌ها را جست‌وجو کرده و فهرست منابع تمام مطالعات مرتبط، کتاب‌های مرجع اصلی، مرورها و وب‌سایت‌ها را بررسی کرده و برای یافتن داده‌های منتشر نشده، با متخصصان و محققان در زمینه خارش و مراقبت تسکینی تماس گرفتیم.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده‌ای (randomised controlled trials; RCTs) را وارد کردیم که تاثیرات درمان‌های دارویی مختلف را با دارونما، عدم درمان یا درمان جایگزین برای پیشگیری یا درمان خارش در بیماران تحت مراقبت تسکینی مقایسه کردند.
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم، عناوین و چکیده‌های شناسایی شده را بررسی و داده‌ها را استخراج کردند و خطر سوگیری (bias) و کیفیت روش‌شناسی (methodology) را مورد ارزیابی قرار دادند. نتایج را به صورت توصیفی و کمّی (متاآنالیز) مطابق با مداخلات دارویی مختلف و بیماری‌های مرتبط با خارش خلاصه کردیم. شواهد را با استفاده از رویکرد درجه‌بندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation; GRADE) ارزیابی کرده و 13 جدول مربوط به خلاصه‌ای از یافته‌ها را ایجاد کردیم.
در این مرور، در مجموع، 91 مطالعه و 4652 شرکت‌کننده را وارد کردیم. در این به‌روزرسانی، 42 مطالعه را با 2839 شرکت‌کننده اضافه کردیم. در کل، 51 درمان مختلف را برای خارش در چهار گروه مختلف بیماران وارد کردیم.
پروفایل کلی خطر سوگیری، ناهمگون و از سطح خطر بالا تا پائین متغیر بود. دلیل اصلی برای بالا بودن خطر سوگیری، حجم نمونه کوچک (کمتر از 50 شرکت‌کننده در هر بازوی درمانی) بود. هفتاد و نه مورد از 91 مطالعه (87%) کمتر از 50 شرکت‌کننده در هر بازوی درمانی داشتند. هشت مطالعه (9%) دارای خطر پائین سوگیری در حوزه‌های کلیدی مشخص بودند؛ مطالعات باقی‌مانده خطر نامشخص سوگیری (70 مطالعه، 77%) یا خطر بالای سوگیری (13 مطالعه، 14%) داشتند.
با استفاده از معیارهای GRADE، مشخص شد که قطعیت شواهد برای پیامد اولیه (یعنی خارش) برای آگونیست‌های کاپا-اوپیوئید در مقایسه با دارونما در سطح بالا و برای آنالوگ‌های GABA در مقایسه با دارونما در سطح متوسط بود. قطعیت شواهد برای نالترکسون (naltrexone)، روغن ماهی/اسیدهای چرب امگا-3، کپسایسین (capsaicin) موضعی، اوندانسترون (ondansetron) و سولفات روی در مقایسه با دارونما و برای گاباپنتین (gabapentin) در مقایسه با پرگابالین (pregabalin) در سطح پائین، و برای کرومولین سدیم (cromolyn sodium)، پاروکستین (paroxetine)، مونته‌لوکاست (montelukast)، فلومیکینول (flumecinol)، و ریفامپیسین (rifampicin) در مقایسه با دارونما در سطح بسیار پائین بود. عمدتا به دلیل محدودیت‌های جدی مطالعه در مورد خطر سوگیری، عدم دقت و ناهمگونی، سطح قطعیت شواهد را کاهش دادیم.
درمان با آنالوگ‌های GABA در مقایسه با دارونما برای شرکت‌کنندگان مبتلا به خارش اورمیک ((uraemic pruritus; UP)؛ به عنوان خارش مرتبط با بیماری‌های مزمن کلیه (chronic kidney disease; CKD) (CKD-aP) نیز شناخته می‌شود)، احتمالا منجر به کاهش زیادی در میزان خارش شد (مقیاس آنالوگ بصری (VAS) از 0 تا 10 سانتی‌متر): تفاوت میانگین (MD): 5.10-؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 5.56- تا 4.55-؛ پنج RCT؛ N = 297، قطعیت شواهد: متوسط. درمان با آگونیست‌های گیرنده کاپا-اوپیوئید (دیفلیکفالین (difelikefalin)، نالبوفین (nalbuphine)، نالفورافین (nalfurafine)) در مقایسه با دارونما، خارش را اندکی کاهش داد (VAS از 0 تا 10 سانتی‌متر، MD: -0.96؛ 95% CI؛ 1.22- تا 0.71-؛ شش RCT؛ N = 1292، قطعیت شواهد: بالا)؛ بنابراین، این درمان کمتر از آنالوگ‌های GABA موثر بود. درمان با مونته‌لوکاست در مقایسه با دارونما ممکن است منجر به کاهش خارش شود، اما شواهد بسیار نامطمئن است (دو مطالعه، 87 شرکت‌کننده): SMD: -1.40؛ 95% CI؛ 1.87- تا 0.92-؛ قطعیت شواهد: بسیار پائین. درمان با روغن ماهی/اسیدهای چرب امگا-3 در مقایسه با دارونما ممکن است منجر به کاهش شدید خارش شود (چهار مطالعه، 160 مشاهده): SMD: -1.60؛ 95% CI؛ 1.97- تا 1.22-؛ قطعیت شواهد: پائین. درمان با کرومولین سدیم در مقایسه با دارونما ممکن است منجر به کاهش خارش شود، اما شواهد بسیار نامطمئن است (VAS از 0 تا 10 سانتی‌متر، MD: -3.27؛ 95% CI؛ 5.91- تا 0.63-؛ دو RCT؛ N = 100، قطعیت شواهد: بسیار پائین). درمان با کپسایسین موضعی در مقایسه با دارونما ممکن است منجر به کاهش شدید خارش شود (دو مطالعه؛ 112 شرکت‌کننده): SMD: -1.06؛ 95% CI؛ 1.55- تا 0.57-؛ قطعیت شواهد: پائین. اوندانسترون، سولفات روی و چندین درمان دیگر ممکن است خارش را در شرکت‌کنندگان مبتلا به UP کاهش ندهند.
در شرکت‌کنندگان مبتلا به خارش کلستاتیک (cholestatic pruritus; CP)، درمان با ریفامپیسین در مقایسه با دارونما ممکن است خارش را کاهش دهد، اما شواهد بسیار نامطمئن است (VAS: 0 تا 100؛ MD: -42.00؛ 95% CI؛ 87.31- تا 3.31؛ دو RCT؛ N = 42، قطعیت شواهد: بسیار پائین). درمان با فلومسینول در مقایسه با دارونما ممکن است خارش را کاهش دهد، اما شواهد بسیار نامطمئن است (RR > 1 به نفع گروه درمان؛ RR: 2.32؛ 95% CI؛ 0.54 تا 10.1؛ دو RCT؛ N = 69، قطعیت شواهد: بسیار پائین). درمان با آنتاگونیست اوپیوئیدی نالترکسون در مقایسه با دارونما ممکن است خارش را کاهش دهد (VAS: 0 تا 10 سانتی‌متر؛ MD: -2.42؛ 95% CI؛ 3.90- تا 0.94-؛ دو RCT؛ N = 52، قطعیت شواهد: پائین). با این حال، تاثیرات مداخله در شرکت‌کنندگان مبتلا به UP غیر قطعی بود (درصد تفاوت: 12.30-%؛ 95% CI؛ 25.82-% تا 1.22%؛ یک RCT؛ N = 32).
در شرکت‌کنندگان تحت مراقبت تسکینی و مبتلا به خارش با ماهیتی متفاوت، درمان با داروی پاروکستین (یک مطالعه)، یک مهار کننده انتخابی بازجذب سروتونین، در مقایسه با دارونما ممکن است خارش را کمی تا 0.78 امتیاز کاهش دهد (مقیاس آنالوگ عددی از 0 تا 10 امتیاز؛ 95% CI؛ 1.19- تا 0.37-؛ یک RCT؛ N = 48، قطعیت شواهد: پائین).
اکثر عوارض جانبی خفیف یا متوسط بودند. دو مداخله وقوع چندین عارضه جانبی شدید (نالترکسون و نالفورافین) را نشان دادند.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.