پیشینه
تالاسمی (thalassaemia) یک کم‌خونی ارثی ناشی از نقص تولید هموگلوبین است. ترانسفیوژن منظم خون ضروری است، به‌خصوص برای فرم شدید بیماری، تالاسمی ماژور. این مسئله باعث اضافه‌بار آهن می‌شود. از آن‌جایی که بدن انسان شیوه فعالی برای رهایی از آهن اضافی ندارد، درمان دارویی (داروهای شلاته کننده آهن (iron-chelating)) مورد نیاز است. چند سال پیش یک شلاته کننده خوراکی جدید آهن، دفراسیروکس (deferasirox)، معرفی شد.
سوال مطالعه مروری
آیا با توجه به اثربخشی و ایمنی، دفراسیروکس در مقایسه با دارونما (placebo) یا سایر شلاته کننده‌های آهن، دفرکسامین (deferoxamine) یا دفرپیرون (deferiprone)، در افراد مبتلا به تالاسمی مزایایی دارد؟
ویژگی‌های مطالعه
شواهد تا 12 آگوست 2016 به‌روز است. این مرور به‌روز شده شامل 16 مطالعه تصادفی‌سازی و کنترل شده (1807 شرکت‌کننده) حاوی 20 مقایسه از دفراسیروکس در برابر درمان دیگر است.
در افراد مبتلا به تالاسمی وابسته به ترانسفیوژن، دو مطالعه، دفراسیروکس با دارونما (placebo) و نه مطالعه (1251 شرکت‌کننده) دفراسیروکس را با درمان استاندارد دفروکسامین مقایسه کرده بودند. چهار مطالعه (205 شرکت‌کننده) دفراسیروکس را با دفریپرون مقایسه کرده بودند. تک‌مطالعه‌های جداگانه، دفراسیروکس و دفریپرون را به‌ترتیب با ترکیب دفراسیروکس و دفریپرون (40 شرکت‌کننده)، ترکیب دفراسیروکس و دفروکسامین با دفروکسامین به‌تنهایی (94 شرکت‌کننده) و ترکیب دفراسیروکس و دفریپرون با ترکیب دفریپرون و دفروکسامین (96 شرکت‌کننده) مقایسه کرده بودند.
در افراد مبتلا به تالاسمی غیر-وابسته به ترانسفیوژن (افرادی که نیازی به ترانسفیوژن‌های خون به‌طور منظم ندارند)، یک مطالعه (166 شرکت‌کننده) دفراسیروکس را با دارونما مقایسه کرده بود. مدت مطالعات وارد شده از 12 روز تا دو سال متغیر بود.
نتایج کلیدی
دو مطالعه، که دفراسیروکس را با دارونما در گروه افراد مبتلا به تالاسمی وابسته به ترانسفیوژن مقایسه کرده بود، نشان دادند دفراسیروکس در حذف آهن موثر است. در نه مطالعه دیگر، دفراسیروکس با درمان استاندارد دفروکسامین مقایسه شد. اثربخشی مشابه، بسته به دوزهای مقایسه‌ای دو دارو، به‌نظر امکان‌پذیر می‌رسد. این موضوع نیاز به تایید دارد که این امر در طولانی‌مدت به بهبود مشابه در پیامدهای مهم برای بیمار منجر می‌شود. ایمنی دفراسیروکس قابل قبول بود؛ با این حال، به دلیل تعداد محدود شرکت‌کنندگان و مدت زمان نسبتا کوتاه این مطالعات، عوارض جانبی نادر یا عوارض طولانی‌مدت نمی‌توانند به اندازه کافی مورد بررسی قرار بگیرند. رضایت‌مندی بیماران با دفراسیروکس میان افرادی که قبلا تحت درمان با دفرکسامین قرار گرفته بودند، بهتر بود. نرخ قطع مصرف برای هر دو دارو مشابه بود. دفراسیروکس ممکن است یک جایگزین برای افرادی باشد که عدم تحمل نسبت به دفروکسامین یا پایبندی ضعیفی به آن دارند. در افرادی که تمایل به دفراسیروکس دارند، باید مزایا و خطرات بالقوه را مورد بحث قرار داد.
یک مطالعه (41 شرکت‌کننده) گزارش کرد که میان مبتلایان به تالاسمی وابسته به ترانسفیوژن، در هنگام درمان با دفریپرون نسبت به دفراسیروکس، تعداد بیشتری دچار درد مفصلی می‌شوند، اما با توجه به تعداد زیاد انواع مختلف حوادث جانبی گزارش شده و مقایسه شده، این نتیجه ممکن است شانسی باشد. یک مطالعه نشان داد که پایبندی به درمان در زمان درمان با شلاتورهای خوراکی دفراسیروکس و دفریپرون نسبت به ترکیب دفریپرون و دفروکسامین، بیشتر است، اما هیچ شرکت‌کننده‌ای این مطالعه را ترک نکرد. هیچ شواهدی مبنی بر وجود تفاوت در مقایسه داروهای دفراسیروکس یا دفریپرون به تنهایی با ترکیب داروهای دفراسیروکس و دفریپرون یا ترکیب دفراسیروکس و دفروکسامین و دفروکسامین به تنهایی نیافتیم، اما تعداد افراد حاضر در مطالعات کم و داده‌های موجود بسیار محدود بودند.
یک مطالعه در افراد مبتلا به تالاسمی غیر-وابسته به ترانسفیوژن نشان داد دفراسیروکس در کاهش فریتین سرم و غلظت آهن کبدی در مقایسه با دارونما بهتر بود. با این حال، شواهدی در مورد تاثیر بر پیامدهای مهم برای بیمار یا داده‌های ایمنی طولانی‌مدت در این جمعیت وجود ندارد.
کیفیت شواهد
کیفیت مطالعات وارد شده که به مقایسه دفراسیروکس با دفرکسامین در افراد مبتلا به تالاسمی وابسته به ترانسفیوژن می‌پرداختند، متوسط تا پائین بود که عمدتا ناشی از این بود که محققان و شرکت‌کنندگان می‌دانستند کدام مداخلات اختصاص به کدام شرکت‌کنندگان دارد، تعداد اندک شرکت‌کنندگان در مطالعات و استفاده از مارکرهای جایگزین (اندازه‌گیری‌های استفاده شده به جای یک نقطه پایانی بالینی مهم) به جای پیامدهای مهم برای بیمار، بود. بر اساس نتایج فقط یک مطالعه کوچک، برای مقایسه دفراسیروکس با دارونما در افراد مبتلا به تالاسمی غیر-وابسته به ترانسفیوژن، کیفیت شواهد متوسط تا بسیار پائین بود. برای مقایسه‌های دیگر، کیفیت شواهد پائین تا بسیار پائین بود، که عمدتا به دلیل تعداد حتی کمتر شرکت‌کنندگان بود. به‌طور ایده‌آل، مطالعات تصادفی‌سازی شده بیشتر با توجه پیامدهای مهم برای بیمار، و طولانی‌مدت و حوادث جانبی معدود باید انجام شود.
دفراسیروکس یک گزینه مهم درمان برای افرادی است که دارای تالاسمی و اضافه‌بار اضافی آهن هستند. بر اساس داده‌های موجود، به‌نظر نمی‌رسد دفراسیروکس نسبت به دفرکسامین در نسبت دوز معمول تجویز 1 میلی‌گرم دفراسیروکس به 2 میلی‌گرم دفروکسامین، ارجحیتی داشته باشد. با این حال، به نظر می‌رسد اثربخشی مشابه با توجه به دوز و نسبت دفراسیروکس به دفرکسامین قابل دسترسی است. این که این به معنای اثربخشی مشابه خواهد بود و به معنای مزایای مشابه در طولانی‌مدت تفسیر خواهد شد، همان‌طور که برای دفرکسامین نشان داده شد؛ نیاز به تایید دارد. داده‌های حاصل از کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده روی مسمومیت‌های نادر و ایمنی طولانی‌مدت هنوز محدود هستند. با این حال، پس از مباحث مفصل در مورد مزایا و خطرات بالقوه دفراسیروکس می‌تواند به‌عنوان خط اول درمان برای افرادی که اولویت قوی‌تری برای دفراسیروکس نشان می‌دهند، ارائه شود و ممکن است یک روش درمان مناسب باشد برای افرادی که عدم تحمل یا پایبندی ضعیفی به دفروکسامین نشان می‌دهند.
تالاسمی (thalassaemia) یک کم‌خونی ارثی ناشی از خونسازی ناکارآمد است. به‌طور خاص، افراد مبتلا به تالاسمی ماژور، با اضافه‌بار ثانویه آهن در نتیجه ترانسفیوژن‌های منظم گلبول‌های قرمز خون روبه‌رو هستند. برای پیشگیری از بروز عوارض طولانی‌مدت استفاده از درمان شلاته کننده آهن ضروری است.
هر دو داروی دفروکسامین (deferoxamine) و دفریپرون (deferiprone) موثر هستند؛ با این حال، یک مرور برای بررسی اثربخشی و ایمنی دفراسیروکس شلاتر جدید خوراکی در افراد مبتلا به تالاسمی مورد نیاز است.
ارزیابی اثربخشی و ایمنی دفراسیروکس خوراکی در افراد مبتلا به تالاسمی و اضافه‌بار آهن.
ما پایگاه ثبت کارآزمایی‌های هموگلوبینوپاتی‌های گروه اختلالات فیبروز سیستیک و اختلالات ژنتیکی را در: 12 آگوست 2016 جست وجو کردیم.
هم‌چنین MEDLINE؛ Embase، کتابخانه کاکرین، Biosis Previews؛ Web Core Collection و سه پایگاه ثبت کارآزمایی‌ها را جست‌وجو کردیم: ClinicalTrials.gov، پلت‌فرم بین‌المللی پایگاه ثبت کارآزمایی‌های بالینی سازمان جهانی بهداشت، و پورتال داخلی ثبت کارآزمایی‌های بالینی آلمان: 06 و 07 آگوست 2015.
مطالعات تصادفی‌سازی و کنترل شده که به مقایسه دفراسیروکس با عدم درمان یا دارونما (placebo) یا با یک شلاته کننده دیگر آهن بپردازند.
دو نویسنده به‌طور مستقل از هم خطر سوگیری (bias) را ارزیابی و داده‌ها را استخراج کردند. برای دریافت اطلاعات بیشتر با نویسندگان مطالعه تماس گرفتیم.
شانزده مطالعه شامل 1807 شرکت‌کننده اختصاص داده شده به‌طور تصادفی (با دامنه 23 تا 586 شرکت‌کننده) وارد مرور شدند. دوازده مطالعه دو بازویی، دفراسیروکس را با دارونما (دو مطالعه) یا دفرکسامین (هفت مطالعه) یا دفریپرون (یک مطالعه) یا ترکیب دفراسیروکس و دفرکسامین با دفرکسامین به تنهایی (یک مطالعه) مقایسه کرده بودند. در یک مطالعه، ترکیب دفراسیروکس و دفریپرون با ترکیب دفریپرون در ترکیب با دفرکسیامین مقایسه شده بود. سه مطالعه سه بازویی، دفراسیروکس را با دفرکسامین و دفریپرون (دو مطالعه) یا ترکیب دفراسیروکس و دفریپرون با دفریپرون و دفراسیروکس به‌تنهایی مقایسه کرده بودند. یک مطالعه چهار بازویی، دو دوز مختلف را از دفراسیروکس برای تطبیق با گروه‌های دارونما مقایسه کرده بود.
دو مطالعه (یک مطالعه فارماکوکینتیک و یک مطالعه با افزایش دوز) دفراسیروکس را با دارونما (n = 47) در افراد تالاسمیک وابسته به ترانسفیوژن مقایسه کرده، و نشان دادند که دفراسیروکس منجر به دفع دقیق آهن می‌شود. در این مطالعات، ایمنی قابل قبول بود و انجام مطالعات بیشتر در فاز II و فاز III ضروری است.
نه مطالعه (1251 شرکت‌کننده) داده‌هایی را برای مقایسه دفراسیروکس با درمان استاندارد با دفرکسامین ارائه داده بودند. داده‌ها نشانگر این بود که میزان اثربخشی مشابهی با توجه به نسبت دوزهای مقایسه شده دفراسیروکس و دفراکسامین، قابل دسترسی است. در مطالعه فاز III، اثربخشی مشابه یا برتر برای مارکرهای متوسط فریتین و غلظت آهن کبدی (liver iron concentration; LIC) فقط در زیر-گروه با اضافه‌بار بسیار زیاد آهن با میانگین نسبت 1 میلی‌گرم دفراسیروکس به 1.8 میلی‌گرم دفروکسامین با میانگین دوز 28.2 میلی‌گرم در روز و 51.6 میلی‌گرم در روز ممکن بود. تاثیرات تجمعی در نسبت‌های مختلف دوز، عبارتند از: فریتین سرم، تفاوت میانگین (MD): 454.42 نانوگرم/میلی‌لیتر (95% فاصله اطمینان (CI): 337.13 تا 571.71) (شواهد با کیفیت متوسط)؛ LIC ارزیابی شده با بیوپسی یا SQUID؛ MD: 2.37 میلی‌گرم آهن/گرم وزن خشک (95% CI؛ 1.68 تا 3.07) (شواهد با کیفیت متوسط) و تجزیهوتحلیل پاسخ دهنده، LIC 1 تا < 7 میلی‌گرم آهن/گرم وزن خشک، خطر نسبی (RR): 0.80؛ (95% CI؛ 0.69 تا 0.92) (شواهد با کیفیت متوسط). ناهمگونی قابل ملاحظه مشاهده شده می‌تواند با نسبت‌های مختلف دوزها توضیح داده شود. داده‌های مربوط به مرگ‌ومیر (شواهد با کیفیت پائین) و ایمنی در دوزهای احتمالی مورد نیاز برای درمان موثر شلاته کردن محدود است. رضایت‌مندی بیماران با دفراسیروکس در مقایسه با افرادی که قبلا درمان دفراکسامین دریافت کرده بودند، بهتر بود، RR: 2.20؛ (95% CI؛ 1.89 تا 2.57) (شواهد با کیفیت متوسط). نرخ قطع مصرف برای هر دو دارو مشابه بود (شواهد با کیفیت پائین)
برای مقایسه‌های باقی‌مانده در افراد مبتلا به تالاسمی وابسته به ترانسفیوژن، کیفیت شواهد برای پیامدهای ارزیابی شده پائین و بسیار پائین بود، که عمدتا به دلیل تعداد بسیار کم شرکت‌کنندگان بود. چهار مطالعه (205 شرکت‌کننده) دفراسیروکس را با دفریپرون مقایسه کرده بودند؛ یکی از آنها (41 شرکت‌کننده) گزارش کرد که تعداد بیشتری از شرکت‌کنندگان در گروه دفریپرون دچار آرترالژی شدند؛ اما با توجه به تعداد زیاد انواع مختلف حوادث جانبی گزارش شده و مقایسه این نتیجه‌گیری نامطمئن است. یک مطالعه (96 شرکت‌کننده)، دفراسیروکس را همراه با دفرپیرین با دفریپرون با دفرکسامین مقایسه کرده بود. شرکت‌کنندگان دریافت کننده شلاته کننده‌های آهن خوراکی ترکیبی نسبت به افرادی که تحت درمان با دفریپرون و دفرکسامین قرار داشتند، پایبندی بیشتری داشتند؛ اما هیچ یک از شرکت‌کنندگان مطالعه را ترک نکردند. در مقایسه دفراسیروکس در برابر ترکیب دفراسیروکس و دفریپرون و دفریپرون در برابر ترکیب دفراسیروکس و دفریپرون (یک مطالعه 40 شرکت‌کننده) و دفراسیروکس و دفروکسامین در برابر دفروکسامین به تنهایی (یک مطالعه؛ 94 شرکت‌کننده)، فقط چند پیامد مرتبط با بیمار گزارش شد و تفاوت معنی‌داری مشاهده نشد.
یک مطالعه (166 شرکت‌کننده) شامل افراد مبتلا به تالاسمی غیر-وابسته به ترانسفیوژن، دو دوز مختلف را از دفراسیروکس با دارونما مقایسه کرده بود. درمان دفراسیروکس موجب کاهش سطح سرمی فریتین، MD: 306.74- نانوگرم/میلی‌لیتر؛ (95% CI؛ 398.23- تا 215.24-) (شواهد با کیفیت متوسط) و LIC؛ MD: -3.27 میلی‌گرم/آهن وزن خشک؛ (95% CI؛ 4.44- تا 2.09-) (شواهد با کیفیت متوسط) شد، در حالی که تعداد شرکت‌کنندگانی که دچار حوادث جانبی شدند و نرخ قطع مصرف (شواهد با کیفیت پائین) در هر دو گروه مشابه بود. هیچ شرکت‌کننده‌ای فوت نکرده بود، اما اطلاعات مربوط به مرگ‌ومیر به دلیل دوره پیگیری فقط یک ساله محدود بود (شواهد با کیفیت متوسط).
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.