درمان دارویی برای آتروفی عضلانی نخاعی نوع 1

هدف از این مرور چیست؟

هدف از این مرور کاکرین این بود که نگاهی به تاثیرات درمان‌های دارویی بر آتروفی عضلانی نخاعی (SMA) نوع 1، از نظر سن در زمان مرگ‌ یا نیاز دایمی به ونتیلاتور و توانایی رسیدن به نقاط عطف حرکت، به عنوان مثال، چرخش، نشستن یا ایستادن، طی یک‌سال پس از شروع درمان و هر نوع عوارض جانبی، بی‌اندازیم.

پیام‌های کلیدی

نوسینرسن (nusinersen) احتمالا عدم نیاز به ونتیلاتور و بقای کلی را در کودکان مبتلا به SMA نوع 1 افزایش می‌دهد. نوسینرسن ممکن است نسبت نوزادانی را که به نقاط عطف حرکتی می‌رسند، بهبود بخشد. عوارض جانبی و عوارض جانبی جدی، احتمالا با تزریق نوسینرسن نسبت به پروسیجر ساختگی شایع‌تر‌ نیست.

بر اساس شواهد محدود موجود، مشخص نیست که ریلوزول (riluzole) تاثیری در SMA نوع 1 داشته باشد.

چه چیزی در این مطالعه مروری مورد بررسی قرار گرفت؟

SMA یک اختلال با شروع در دوران کودکی و نوجوانی است و منجر به ضعف رو به افزایش عضلانی می‌شود. SMA نوع 1، همچنین به نام بیماری وردینگ-هافمن (Werdnig-Hoffman) شناخته می‌شود، که شدید‌ترین نوع SMA است و قبل از سن شش ماهگی آغاز می‌شود. کودکان مبتلا به SMA نوع 1، هرگز قادر به نشستن بدون حما‌یت نمی‌شوند و عموما می‌میرند یا مبتلا به نارسایی تنفسی شده و نیاز به تهویه غیر‌تهاجمی قبل از رسیدن به دو سالگی پیدا می‌کنند.

در نسخه‌های قبلی این مرور، هیچ درمان شناخته شده‌ای برای کم کردن سرعت یا درمان SMA نوع I وجود نداشت. ما مرور را به‌روزرسانی کردیم تا شواهد جدید را وارد کنیم.

نویسندگان مطالعه مروری کاکرین، مطالعات مرتبط را جمع‌آوری و دو کارآزمایی را پیدا کردند. شرکت‌های داروسازی هر دو مطالعه را از نظر مالی حمایت کردند. یک کارآزمایی که 121 نوزاد مبتلا به SMA نوع 1 را در برمی‌گرفت، نوسینرسن را مطالعه کرد، که یک داروی آنتی‌سنس الیگونوکلئوتاید (antisense oligonucleotide) است و با تزریق به کانال نخاعی مورد استفاده قرار می‌گیرد. این محققان اثرات نوسینرسن را با پروسیجر‌های ساختگی در گروه کنترل مقایسه کردند. این کارآزمایی‌ها خیلی زود متوقف شدند چون نتایج نشان دادند که نوسینرسن، نسبت نوزادانی را که به نقاط عطف حرکتی می‌رسند، افزایش می‌دهد. کارآزمایی دیگر ریلوزول را با دارونما مقایسه کرده بود و شامل 10 نوزاد مبتلا به SMA نوع 1 می‌شد. این کارآزمایی قبل از تکمیل شدن متوقف شد چون شرکت دارویی دست از حمایت مالی آن برداشت.

نتایج اصلی این مرور چه هستند؟

نتایج همگی در همان نقطه پیگیری‌ گزارش نشدند، چون برخی از آنها قبل از اینکه شرکت‏‌کنندگان دوره پیگیری برنامه‌ریزی شده را کامل کنند، متوقف شدند. نوسینرسن احتمالا خطر مرگ‌ومیر یا پیشرفت بیماری را به سمت نیاز دایم به ونتیلاتور (کمک به تنفس) نسبت به گروه کنترل تا 47% کاهش می‌دهد. شواهدی با قطعیت متوسط وجود دارند كه درصد کودکانی که به ارزیابی‌های بالینی عینی در مورد عملکرد حرکتی پاسخ می‌دهند، در گروه تحت درمان با نوسینرسن، نسبت به گروه پروسیجر ساختگی بالا‌تر است (51% در برابر 0% براساس تست عصب‌شناسی نوزادان Hammersmith - بخش 2 (HINE-2) و 71% در برابر 3% بر اساس تست نوزادی اختلالات عصبی-عضلانی بیمارستان کودکان فیلادلفیا (CHOP INTEND)). نوزادانی که با نوسینرسن درمان می‌شوند، احتمالا بیشتر به نقاط عطف تکامل نیز می‌رسند: 16 تا از 73 نوزاد درمان شده به توانایی کنترل سر، شش مورد به مرحله نشستن بدون کمک، هفت کودک به توانایی غلت زدن، و یک مورد به توانایی ایستادن رسیدند. هیچ‌کدام از 37 نوزاد در گروه کنترل به هیچ‌کدام از این توانایی‌ها دست نیافتند.

احتمالا در تعداد نوزادان مبتلا به عوارض جانبی، تفاوت ناچیزی بین گروه تحت درمان با نوسینرسن و گروه کنترل وجود داشت؛ اکثریت، دچار حوادث جانبی شدند. وقوع عوارض جانبی جدی، در مورد نوسینرسن احتمالا شایع‌تر از پروسیجر ساختگی نبود.

یک مطالعه درمان را با ریلوزول با دارونما (placebo) (یک درمان شبیه اما غیرفعال) در 10 کودک مبتلا به SMA نوع I مقایسه کرد. قطعیت شواهد بسیار پائین بود، بیشتر به دلیل اینکه این مطالعه برای تشخیص یا رد تاثیر، بسیار کوچک بود. در این کارآزمایی، هر سه کودک در گروه دارونما و چهار تا از هفت کودک گروه ریلوزول طی 12 ماه از مطالعه فوت کردند. سه تا از هفت کودک تحت درمان با ریلوزول هنوز در سن 30، 48 و 64 ماهگی زنده بودند. هیچ‌یک از بچه‌های گروه ریلوزول یا گروه دارونما توانایی نشستن را پیدا نکردند. این شواهد به دلیل کوچک بودن و محدودیت‌های شدیدشان نمی‌توانند تأثیر ریلوزول را بر کودکان مبتلا به SMA نوع I، تأیید یا رد کنند.

این مرور تا چه زمانی به‌روز‌رسانی شده‌ است؟

ما برای یافتن مطالعاتی که تا اکتبر 2018 منتشر شدند، به جست‌وجو پرداختیم.

نتیجه‌گیری‌های نویسندگان: 

بر‌اساس شواهد بسیار محدودی که در حال حاضر در مورد دارو‌ درمانی برای SMA نوع 1 در دسترس است، نوسینرسن اینتراتکال احتمالا بقای بدون ونتیلاتور و بقای کلی را در نوزادان مبتلا به SMA نوع I طولانی می‌کند. همچنین احتمال دارد که در مقایسه با یک پروسیجر ساختگی، تعداد بیشتری از نوزادان تحت درمان با نوسینرسن به نقاط عطف حرکتی دست یابند و بتوانند به عنوان پاسخ دهنده به درمان، در ارزیابی‌های بالینی طبقه‌بندی شوند (HINE-2 و CHOP INTEND). براساس شواهدی با قطعیت متوسط، نسبت كودكانی كه دچار عوارض جانبی و عوارض جانبی جدی ناشی از نوسینرسن می‌شوند، ​​نسبت به گروه پروسیجر ساختگی بيشتر نيست. براساس شواهد موجود، مشخص نیست که ریلوزول در بیماران مبتلا به SMA نوع I، تأ‌ثیری دارد یا خیر. کارآزمایی‌های آینده می‌توانند شواهدی را با قطعیت بالاتر و طولانی‌مدت‌تر برای تأ‌یید این نتیجه، یا تمرکز بر مقایسه درمان‌های جدید با نوسینرسن یا ارزیابی آنها به عنوان درمان مکمل، تأمین کنند.

خلاصه کامل را بخوانید...
پیشینه: 

آتروفی عضلانی نخاعی (SMA) با حذف هموزيگوت ژن بقای نورون حرکتی 1 (SMN1)، روی کروموزوم 5، یا حذف هتروزیگوت در ترکیب با یک جهش نقطه‌ای در آلل دوم SMN1، ایجاد می‌شود. این وضعیت منجر به تخریب سلول‌های شاخ قدامی می‌شود، که به ضعف عضلانی پیشرونده می‌انجامد. طبق تعریف، کودکان مبتلا به SMA نوع I، هیچ‌گاه قادر به نشستن بدون کمک نمی‌شوند و معمولا قبل از دو سالگی می‌میرند یا به ونتیلاتور وابسته می‌شوند. تا همین اواخر هیچ درمان دارویی با اثرگذاری بر روند SMA وجود نداشت. ما این بررسی به‌روز‌شده را برای ارزیابی شواهد جدید در مورد درمان‌های در حال ظهور برای SMA نوع I انجام دادیم. این مرور برای اولین بار در سال 2009 منتشر شد و قبلا در سال 2011 به‌روز‌رسانی ‌شد.

اهداف: 

ارزیابی اثر‌بخشی و ایمنی هرگونه دارو درمانی با هدف آهسته‌کردن یا جلوگیری از پیشرفت آتروفی عضلانی نخاعی (SMA) نوع I.

روش‌های جست‌وجو: 

ما پایگاه ثبت تخصصی گروه عصبی‌عضلانی در کاکرین، CENTRAL؛ MEDLINE؛ Embase؛ و مجموعه مقالات کنفرانس‌های ISI Web of Science را در اکتبر 2018 جست‌وجو کردیم. ما همچنین دو پایگاه‌ ثبت کارآزمایی را برای شناسایی مطالعات منتشرنشده جست‌وجو کردیم (اکتبر 2018).

معیارهای انتخاب: 

ما به دنبال کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) یا شبه-RCTهایی بودیم که اثر‌بخشی درمان دارویی را برای SMA نوع 1 بررسی کردند. شرکت‌کنندگان در این مطالعه باید معیار‌های بالینی را داشته و حذف یا جهش ژنتیکی ژن SMN1 (5q11.2-13.2) در آنها تایید شده بود.

معیار پیامد اولیه، سن در زمان مرگ یا نیاز به ونتیلاتور دایمی بود. معیارهای پیامد ثانویه عبارت بودند از کسب نقاط عطف حرکتی، به عنوان مثال کنترل سر، غلتیدن، نشستن یا ایستادن، پاسخ عطف حرکتی در نمرات ناتوانی طی یک سال پس از شروع درمان، و عوارض جانبی و عوارض جانبی جدی ناشی از درمان در طول دوره کارآزمایی.

استراتژی‌های درمانی شامل جایگزینی ژن SMN1 با وکتور‌های ویروسی، خارج از محدوده این مطالعه مروری هستند.

گردآوری و تجزیه‌وتحلیل داده‌ها: 

ما روش‌‌شناسی استاندارد کاکرین را دنبال کردیم.

نتایج اصلی: 

ما دو RCT را شناسایی کردیم: یک کارآزمایی نوسینرسن اینتراتکال (intrathecal nusinersen) را با یک پروسیجر ساختگی (کنترل) در 121 نوزاد تصادفی‌سازی شده مبتلا به SMA نوع I مقایسه کرد که به تازگی در این به‌روز‌رسانی قرار گرفت، و یک کارآزمایی کوچک، که درمان را با ریلوزول (riluzole) با دارونما (placebo) در 10 کودک مبتلا به SMA نوع 1 مقایسه کرد.

RCT مربوط به تزریق نوسینرسن به صورت اینتراتکال خیلی زود به علت اثربخشی متوقف شد (بر‌اساس پاسخ از پیش تعریف شده آزمون نورولوژیکی نوزاد Hammersmith - بخش 2 (HINE-2)). در تجزیه‌و‌تحلیل‌های موقت پس از 183 روز درمان، 41% (21/51) از نوزادان تحت درمان با نوسینرسن، بهبودی از پیش تعیین شده را در HINE-2، در مقایسه با 0% (0/27) از شرکت‌کنندگان در گروه کنترل نشان دادند. این کارآزمایی تا حد زیادی در معرض خطر پائین سوگیری بود.

تجزیه‌و‌تحلیل‌های نهایی (از 6 ماه تا 13 ماه درمان)، نشان داد که در گروه تحت درمان با نوسینرسن نسبت به گروه کنترل، شرکت‌کننده‌های کمتری فوت کرده یا نیاز به ونتیلاتور دایمی پیدا کردند (به صورت نیاز بیش از 16 ساعت در روز به مدت 21 روز یا بیشتر تعریف می‌شود) (نسبت خطر (HR): 0.53؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.32 تا 0.89؛ N = 121؛ 47% خطر کمتر؛ شواهد با قطعیت متوسط). نسبتی از نوزادان در گروه نوسینرسن و هیچ یک از 37 نوزاد در گروه کنترل، نتوانستند به نقاط عطف حرکتی دست یابند: 37/73 نوزاد تحت درمان با نوسینرسن (51%)، بر اساس HINE-2 به یک پاسخ عطف حرکتی دست یافتند (خطر نسبی (RR): 38.51؛ 95% CI؛ 2.43 تا 610.14؛ N = 110؛ شواهد با قطعیت متوسط)؛ 16/73 به کنترل سر دست یافتند (RR؛ 16.95؛ 95% CI؛ 1.04 تا 274.84؛ شواهد با قطعیت متوسط)؛ 6/73 به نشستن مستقل دست یافتند (RR؛ 6.68؛ 95% CI؛ 0.39 تا 115.38؛ شواهد با قطعیت متوسط)؛ 7/73 توانستند غلت بزنند (RR؛ 7.70؛ 95% CI؛ 0.45 تا 131.29)؛ و 1/73 به توانایی ایستادن دست یافتند (RR؛ 1.54؛ 95% CI؛ 0.06 تا 36.92؛ شواهد با قطعیت متوسط). هفتاد و یک درصد از نوزادان تحت درمان با نوسینرسن در برابر گروه کنترل، براساس معیار ناتوانی حرکتی تست نوزادی اختلالات عصبی-عضلانی بیمارستان کودکان فیلادلفیا (CHOP INTEND) به درمان پاسخ دادند (RR: 26.36؛ 95% CI؛ 3.79 تا 183.18؛ N = 110؛ شواهد با اطمینان متوسط).

عوارض جانبی و عوارض جانبی جدی در اکثر نوزادان رخ داد اما در گروه تحت درمان با نوسینرسن بیشتر از گروه کنترل نبود (RR: 0.99؛ 95% CI؛ 0.92 تا 1.05؛ و RR؛ 0.70؛ 95% CI؛ 0.55 تا 0.89، به ترتیب؛ N = 121؛ شواهد با قطعیت متوسط).

در کارآزمایی ریلوزول، سه تا از هفت کودک تحت درمان با ریلوزول هنوز در سنین 30، 48 و 64 ماهگی زنده بودند، در حالی که هر سه کودک گروه دارونما جان باختند. هیچ یک از بچه‌های گروه ریلوزول یا گروه دارونما، توانایی نشستن را نیافتند که این تنها نقطه عطفی بود که گزارش شد. عوارض جانبی وجود نداشت. قطعیت شواهد برای کلیه پیامدهای اندازه‌گیری شده از این مطالعه بسیار پائین بود، زیرا این مطالعه برای کشف یا رد تاثیر بسیار اندک و دارای محدودیت‌های جدی، از جمله تفاوت‌های پایه‌ای بود. این کارآزمایی خیلی زود متوقف شد زیرا شرکت داروسازی حمایت مالی خود را قطع کرد.

کارآزمایی‌ها و مطالعات مختلفی که استراتژی‌های درمانی را به‌غیر از نوسینرسن بررسی می‌کنند، مانند تشدید SMN2توسط مولکول‌های کوچک، در حال انجام هستند.

یادداشت‌های ترجمه: 

این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.

Tools
Information
Share/Save