هدف این مرور چیست؟
هدف از این مرور کاکرین یافتن بهترین درمان برای کاهش خطر مرگ‌ومیر ناشی از مننژیت کریپتوکوکی در افراد مبتلا به HIV مثبت بود. نویسندگان مرور کاکرین داده‌های به دست آمده را از کارآزمایی‌های بالینی مربوط به پاسخ این سوال تجزیه‌وتحلیل کرده و 13 مطالعه مرتبط را یافتند.
پیام‌های کلیدی
درمان اولیه کوتاه‌مدت‌تر با یک هفته ترکیب آمفوتریسین B دی‌اکسی‌کولات (amphotericin B deoxycholate) و فلوسیتوزین (flucytosine) احتمالا منجر به کاهش خطر مرگ‌ومیر نسبت به درمان طولانی‌تر با دو هفته ترکیب آمفوتریسین B دی‌اکسی‌کولات و فلوسیتوزین می‌شود که به‌طور مرسوم در دستورالعمل‌های درمانی توصیه شده است. درمان کوتاه‌مدت‌تر ممکن است منجر به پاک‌سازی مشابهی در عفونت با سمیت کمتر نسبت به داروهای مورد استفاده برای درمان شود. در جایی که آمفوتریسین B دی‌اکسی‌کولات نمی‌تواند ارائه شود، دو هفته ترکیب فلوسیتوزین با فلوکونازول (fluconazole) احتمالا گزینه درمانی خوبی است. با توجه به نبود داده‌های مربوط به مطالعات بین کودکان و داده‌های محدود به دست آمده از کشورهای با درآمد بالا، یافته‌های ما راهنمایی محدودی را برای درمان این وضعیت در این بیماران و این شرایط ارائه می‌دهد.
چه موضوعی در این مرور بررسی شد؟
مننژیت کریپتوکوکی مرتبط با HIV یک عفونت شدید قارچی در مغز و غشاهای اطراف آن است که منجر به 15% مرگ‌ومیر مرتبط با HIV در سراسر جهان می‌شود. عفونت عمدتا در افراد مبتلا به HIV/AIDS پیشرفته رخ می‌دهد و بیشترین مرگ‌ومیر ناشی از مننژیت کریپتوکوکی در کشورهای با منابع محدود دیده می‌شود. درمان شامل درمان ضد-قارچ اولیه و به دنبال آن درمان مداوم با فلوکونازول خوراکی است. دستورالعمل‌های قبلی، دو هفته ترکیب آمفوتریسین B داخل وریدی و فلوسیتوزین خوراکی را به عنوان بهترین درمان موجود توصیه کرده‌اند. با این حال، با توجه به هزینه بالای درمان و دسترسی محدود به این داروهای ضد-قارچ قوی و همچنین چالش در مدیریت سمیت داروهای معمول، کشورهای با منابع محدود اغلب از درمان‌های کمتر موثر مانند فلوکونازول خوراکی به‌تنهایی استفاده می‌کنند.
نویسندگان مرور داروهای ضد-قارچ مختلفی را مقایسه کردند که برای درمان اولیه مننژیت کریپتوکوکی مرتبط با HIV مورد استفاده قرار گرفت تا بهترین درمان را برای کاهش خطر مرگ تعیین کنند. چندین کارآزمایی بالینی اخیر که در این مرور انتخاب شدند، دوره‌های اولیه درمان کوتاه‌مدت‌تر یا درمان‌های کاملا خوراکی را برای مننژیت‌های کریپتوکوکی به منظور کاهش سمیت دارو و بهبود توان مالی در کشورهایی با منابع محدود که بیشترین عفونت در آنها رخ می‌دهد، مورد مطالعه قرار دادند.
نتایج اصلی این مرور چه هستند؟
13 مطالعه 2426 شرکت‌کننده را انتخاب و به‌طور مستقیم 21 درمان مختلف را مقایسه کردند. تمام مطالعات بین بزرگسالان انجام شده، و تمام مطالعات به جز دو مطالعه در شرایط با منابع محدود انجام شد، از جمله 11 مورد از 12 مطالعه با داده‌های مربوط به مرگ‌ومیر در 10 هفته. یک مطالعه بزرگ اخیر که بین بزرگسالان در چهار کشور آفریقایی انجام شد، به 10 مورد از این مقایسه‌ها کمک کرد. این مطالعه نشان داد که یک هفته ترکیب آمفوتریسین B دی‌اکسی‌کولات داخل وریدی و فلوسیتوزین خوراکی به دنبال فلوکونازول در مقایسه با دو هفته ترکیب آمفوتریسین B دی‌اکسی‌کولات و فلوسیتوزین احتمالا باعث کاهش مرگ‌ومیر در 10 هفته می‌شود (شواهد با قطعیت متوسط). میزان کاهش قارچ اندازه‌گیری شده در مایع مغزی‌نخاعی بین گروه‌های درمان متفاوت نبود اما مصرف کوتاه‌مدت‌تر آمفوتریسین B دی‌اکسی‌کولات و فلوسیتوزین با خطر کمتری از سمیت‌های تهدید کننده زندگی همراه بود که از طریق تست خون اندازه‌گیری شد. این نتایج نشان می‌دهد که درمان کوتاه‌مدت‌تر یک هفته‌ای با آمفوتریسین B دی‌اکسی‌کولات و فلوسیتوزین احتمالا بهتر از دو هفته درمان با آمفوتریسین B دی‌اکسی‌کولات و فلوسیتوزین است.
در این مطالعه مشابه، یک هفته مصرف آمفوتریسین B دی‌اکسی‌کولات و فلوسیتوزین نسبت به ترکیب فلوسیتوزین خوراکی و فلوکونازول احتمالا منجر به کاهش خطر مرگ‌ومیر شد (شواهد با قطعیت متوسط). با این حال، خطر مرگ بین فلوسیتوزین خوراکی و فلوکونازول و دو هفته آمفوتریسین B دی‌اکسی‌کولات و فلوسیتوزین مشابه بود (شواهد با قطعیت متوسط). در جایی که درمان با آمفوتریسین B داخل وریدی در دسترس نباشد یا نتوان به آسانی به بیمار ارائه کرد، این مطالعه نشان می‌دهد که درمان ترکیبی با فلوسیتوزین خوراکی و فلوکونازول یک درمان جایگزین خوب است.
با توجه به کمبود داده‌های مناسب از مطالعات بین کودکان، و داده‌های محدود به دست آمده از کشورهای با درآمد بالا، یافته‌های ما راهنمایی محدودی را برای درمان این بیماران و این شرایط ارائه می‌دهند.
این مرور تا چه زمانی به‌روز است؟
نویسندگان مرور در ابتدا مطالعات را تا 9 جولای 2018 جست‌وجو کردند.
در شرایط با منابع محدود، درمان یک هفته‌ای مبتنی بر AmBd و 5FC برای درمان مننژیت کریپتوکوکی مرتبط با HIV، احتمالا برتر از سایر رژیم‌ها است. یک رژیم کاملا خوراکی دو هفته‌ای با 5FC و FLU می‌تواند جایگزین برای شرایطی باشد که AmBd در دسترس نبوده یا درمان داخل وریدی نمی‌تواند به آسانی تجویز شود. ما منفعتی را برای مرگ‌ومیر در ترکیب دو هفته‌ای AmBd و FLU در مقایسه با AmBd تنها نیافتیم. با توجه به نبود داده‌های مربوط به مطالعات بین کودکان و داده‌های محدود به دست آمده از کشورهای با درآمد بالا، یافته‌های ما راهنمایی محدودی را برای درمان این وضعیت در این بیماران و این شرایط ارائه می‌دهد.
مننژیت کریپتوکوکی (cryptococcal meningitis) یک عفونت شدید قارچی است که عمدتا در شرایطی با نقص ایمنی پیشرفته اتفاق می‌افتد و همچنان یکی از علل عمده مرگ‌ومیر مرتبط با HIV در سراسر جهان به‌شمار می‌آید. بهترین درمان القایی برای کاهش مرگ‌ومیر ناشی از مننژیت کریپتوپوکوکال مرتبط با HIV نامشخص است، به ویژه در شرایطی با منابع محدود که در آن مدیریت سمیت‌های مرتبط با دارو در ارتباط با داروهای ضد-قارچ قوی‌تر یک چالش محسوب می‌شود.
ارزیابی بهترین درمان القایی در کاهش مرگ‌ومیر ناشی از مننژیت کریپتوکوکی مرتبط با HIV؛ مقایسه پروفایل‌های اثرات جانبی درمان‌های مختلف.
ما پایگاه ثبت تخصصی گروه بیماری‌های عفونی در کاکرین، (Ovid)Embase؛ (MEDLINE (PubMed؛ CENTRAL؛ (LILACS (BIREME؛ ایندکس مدیکوس آفریقایی (African Index Medicus) و ایندکس مدیکوس مناطق آسیای جنوب شرقی (IMSEAR) را از 1 ژانویه 1980 تا 9 جولای 2018 جست‌وجو کردیم. همچنین پلت‌فرم بین‌المللی پایگاه ثبت کارآزمایی‌های بالینی سازمان جهانی بهداشت (WHO ICTRP)؛ ClinicalTrials.gov؛ ISRCTN registry؛ و خلاصه مقالات کنفرانس‌های انتخاب شده، منتشر شده بین 1 جولای 2014 و 9 جولای 2018 را جست‌وجو کردیم.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده‌ای را انتخاب کردیم که درمان‌های القایی ضد-قارچی مورد استفاده را برای اولین اپیزود از مننژیت کریپتوکوکی مرتبط با HIV مقایسه کردند. مقایسه‌ها می‌توانستند شامل درمان‌های مختلف فردی یا ترکیبی، یا همان درمان‌های ضد-قارچ با دوره‌های القایی متفاوت باشد (کمتر از دو هفته یا دو یا چند هفته، دومی استاندارد مراقبت فعلی است). داده‌ها را بدون در نظر گرفتن سن، منطقه جغرافیایی، یا دوز دارویی انتخاب کردیم. محدودیت زبانی را مشخص نکردیم.
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم عناوین و خلاصه‌های مقالات شناسایی شده را توسط استراتژی جست‌وجو غربالگری کردند. متون کامل مطالعات بالقوه مناسب را برای ارزیابی واجد شرایط بودن به دست آوردیم و داده‌ها را با استفاده از فرم‌های استاندارد شده استخراج کردیم. پیامدهای اصلی عبارت بودند از مرگ‌ومیر در 2 هفته، 10 هفته و 6 ماه، میانگین نرخ پاک‌سازی مایع مغزی‌نخاعی از قارچ در دو هفته نخست درمان، و رخدادهای آزمایشگاهی درجه سه یا چهار Division of AIDS (DAIDS). با استفاده از مدل‌های اثرات تصادفی، خطر نسبی (RR) تجمعی و 95% فاصله اطمینان (CI) را برای پیامدهای دو حالتی و میانگین تفاوت (MD) و 95% CI را برای پیامدهای پیوسته تعیین کردیم. برای مقایسه مستقیم مرگ‌ومیر در 10 هفته، قطعیت شواهد را، با استفاده از سیستم درجهبندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) ارزیابی کردیم. ما متاآنالیز شبکه‌ای (network meta-analysis) را با استفاده از متارگرسیون چند-متغیره انجام دادیم. تفاوت‌های درمان (RR و 95% CI) را مدل‌سازی کرده و رتبه‌بندی درمان‌ها را برای پیامدهای مرگ‌ومیر در دو هفته و 10 هفته با استفاده از سطح زیر منحنی رتبه‌بندی تجمعی (surface under the cumulative ranking curve; SUCRA) تعیین کردیم. انتقال‌پذیری را از طریق مقایسه توزیع تعدیل‌کننده‌های اثر بین مطالعات، ناهمگونی محلی را از طریق یک رویکرد تقسیم گره (node-splitting approach)، و تناقض کلی را با استفاده از مدل‌سازی اثر متقابل طراحی بر اساس درمان (design-by-treatment interaction modelling) بررسی کردیم. برای متاآنالیز شبکه‌ای، یک سیستم GRADE اصلاح شده را برای ارزیابی قطعیت شواهد مربوط به مرگ‌ومیر در 10 هفته مورد استفاده قرار دادیم.
ما 13 مطالعه واجد شرایط را انتخاب کردیم که 2426 شرکت‌کننده را وارد و 21 مداخله را مقایسه کردند. تمام مطالعات بین بزرگسالان انجام شده، و تمام مطالعات به جز دو مطالعه در شرایط با منابع محدود انجام شد، از جمله 11 مورد از 12 مطالعه با داده‌های مربوط به مرگ‌ومیر در 10 هفته.
در مقایسه‌های جفتی (pairwise comparison) مستقیم که به ارزیابی مرگ‌ومیر در 10 هفته پرداختند، یک مطالعه از چهار کشور جنوب صحرای آفریقا داده‌ها را برای چند مقایسه کلیدی فراهم کرد. در 10 هفته این داده‌ها نشان دادند افرادی که در 8 تا 14 روز، پس از فلوکونازول (fluconazole; FLU)، رژیم یک هفته‌ای آمفوتریسین B دی‌اکسی‌کولات (amphotericin B deoxycholate; AmBd) و فلوسیتوزین (flucytosine; 5FC) را دریافت کردند، مرگ‌ومیر کمتری را در مقایسه با (1): دو هفته AmBd و 5FC (RR: 0.62؛ 95% CI؛ 0.42 تا 0.93؛ 228 شرکت‌کننده، 1 مطالعه)؛ (2): دو هفته AmBd و FLU (RR: 0.58؛ 95% CI؛ 0.39 تا 0.86؛ 227 شرکت‌کننده؛ 1 مطالعه)؛ (3): یک هفته AmBd با دو هفته FLU (RR: 0.49؛ 95% CI؛ 0.34 تا 0.72؛ 224 شرکت‌کننده؛ 1 مطالعه) و (4): دو هفته 5FC و FLU (RR: 0.68؛ 95% CI؛ 0.47 تا 0.99؛ 338 شرکت‌کننده؛ 1 مطالعه) داشتند. شواهد برای هر یک از این مقایسه‌ها، دارای قطعیت متوسط بود. برای پیامدهای دیگر، این رژیم کوتاه یک‌هفته‌ای AmBd و5FC دارای پاک‌سازی قارچی مشابه (MD؛ 0.05 log10 CFU/میلی‌لیتر/روز؛ 95% CI؛ 0.02- تا 0.12؛ 186 شرکت‌کننده؛ 1 مطالعه) همچنین خطر کمتر آنمی درجه سه یا چهار (RR: 0.31؛ 95% CI؛ 0.16 تا 0.60؛ 228 شرکت‌کننده؛ 1 مطالعه) در مقایسه با رژیم دو هفته‌ای AmBd و و5FC بودند.
برای مرگ‌ومیر در 10 هفته، یک مقایسه دو هفته‌ای از 5FC و FLU با دو هفته AmBd و 5FC (RR: 0.92؛ 95% CI؛ 0.69 تا 1.23؛ 340 شرکت‌کننده؛ 1 مطالعه) یا دو هفته AmBd و FLU (RR: 0.85؛ 95% CI؛ 0.64 تا 1.13؛ 339 شرکت‌کننده؛ 1 مطالعه) با شواهدی با قطعیت متوسط برای هر دو مقایسه، تفاوتی را در میزان مرگ‌ومیر نشان نداد.
هنگامی که ترکیب دو هفته‌ای AmBd و5FC با AmBd به‌تنهایی مقایسه شد، داده‌های گردآوری شده، مرگ‌ومیر کمتری را در 10 هفته نشان دادند (RR: 0.66؛ 95% CI؛ 0.46 تا 0.95؛ 231 شرکت‌کننده؛ 2 مطالعه؛ شواهد با قطعیت متوسط).
هنگامی که ترکیب دو هفته‌ای AmBd وFLU با AmBd به‌تنهایی مقایسه شد، بر اساس داده‌های گردآوری شده، تفاوتی در میزان مرگ‌ومیر در 10 هفته وجود نداشت (RR: 0.94؛ 95% CI؛ 0.55 تا 1.62؛ 371 شرکت‌کننده؛ 3 مطالعه؛ شواهد با قطعیت پائین).
بر اساس یک متاآنالیز شبکه‌ای، با رتبه‌بندی 88 درصدی SUCRA کلی، یک هفته درمان با AmBd و 5FC و به دنبال آن FLU در روزهای 8 تا 14 بهترین رژیم القای درمان پس از مقایسه با 11 رژیم دیگر برای مرگ‌ومیر در 10 هفته بود.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.