پیشینه
کلستریدیوم دیفیسیل ( C. difficile )، باکتری‌ای است که بدون آن‌که هیچ نوع آسیبی ایجاد کند می‌تواند در کولون زندگی کند، اما وقتی فردی به دلیل بیماری دیگری آنتی‌بیوتیک مصرف می‌کند، کلستریدیوم دیفیسیل رشد کرده و جایگزین اکثر جمعیت فلور باکتریایی نرمال کولون می‌شود. این رشد بیش از حد، باعث بروز اسهال ناشی از کلستریدیوم دیفیسیل می‌شود (که با عنوان عفونت کلستریدیوم دیفیسیل –CDI نیز شناخته می‌شود). نشانه‌های CDI شامل اسهال، تب و درد هستند. CDI ممکن است فقط خفیف باشد اما در بسیاری از موارد بسیار جدی و شدید بوده، و اگر درمان نشود، می‌تواند کشنده باشد. درمان‌های بسیاری برای CDI پیشنهاد شده‌اند، اما رایج‌ترین درمان قطع آنتی‌بیوتیکی است که موجب CDI شده و تجویز آنتی‌بیوتیکی که باعث کشته شدن باکتری شود. اثربخشی آنتی‌بیوتیک‌های بسیاری در کارآزمایی‌های بالینی آزمایش شده‌اند و این مطالعه مروری، به مقایسه این آنتیبیوتیکها اختصاص دارد. این مرور، به‌روز شده مطالعه مروری کاکرین است که پیش از این منتشر شد.
روش‌های جست‌وجو
متون علمی پزشکی مربوط را تا 26 ژانویه 2017 جست‌وجو کردیم. تمام کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی شده‌ای وارد شدند که دو نوع آنتی‌بیوتیک متفاوت را برای درمان CDI مقایسه کرده، یا تغییر دوز یک نوع آنتی‌بیوتیک را در این زمینه بررسی کردند. کارآزمایی‌هایی که آنتی‌بیوتیک را با دارونما (placebo) (مثلا یک قرص قند) یا عدم درمان مقایسه کردند اما، به جز یک کارآزمایی کنترل شده با دارونما و با کیفیت پائین، هیچ موردی یافت نشد. کارآزمایی‌هایی که آنتی‌بیوتیک را با درمان غیر آنتی‌بیوتیکی مقایسه کردند، در این مرور وارد نشدند.
نتایج
بیست و دو مطالعه (3215 شرکت‌کننده) وارد شدند. بیماران وارد شده در اکثر مطالعات مبتلا به بیماری خفیف تا متوسط CDI بودند، به نحوی که می‌توانستند آنتی‌بیوتیک خوراکی را تحمل کنند. در شانزده مطالعه، بیماران مبتلا به CDI شدید کنار گذاشته شده و در شش مطالعه دیگر تعداد بیماران مبتلا به CDI شدید اندک بودند. دوازده آنتی‌بیوتیک مختلف بررسی شدند. در اکثر مطالعات وانکومایسین یا مترونیدازول با آنتی‌بیوتیک‌های دیگر مقایسه شدند. یک مطالعه کوچک نیز وانکومایسین را با دارونما (مثلا قرص قند) مقایسه کرد. هیچ مطالعه دیگری وجود نداشت که درمان آنتی‌بیوتیکی را با گروه کنترل دارونما یا عدم درمان مقایسه کرده باشد. هفده مورد از 22 مطالعه از نظر کیفیت، نواقصی داشتند. در چهار مطالعه، وانکومایسین در ایجاد بهبودی پایدار علامت‌دار (برطرف شدن اسهال و عدم عود CDI) بر مترونیدازول برتر بود. سطح کیفیت شواهد در این زمینه متوسط بود. در دو مطالعه بزرگ نشان داده شد که فیداکسومیسین، یک آنتی‌بیوتیک جدید، بر وانکومایسین برتری داشت. سطح کیفیت شواهد در این مورد متوسط بود. نکته مهم آن است که میان این آنتیبیوتیکها در اثربخشی تفاوت خیلی زیادی وجود نداشت و مترونیدازول نیز نسبت به وانکومایسین و فیداکسومیسین بسیار ارزان‌‌قیمت‌تر بود. یک تجزیهوتحلیل تجمعی از دو مطالعه کوچک نشان می‌دهد که تیکوپلانین در بهبودی علامت‌دار موثرتر از وانکومایسین است. شواهد حمایت‌کننده از این ادعا کیفیت بسیار پائینی دارد. کیفیت شواهد برای هفت آنتی‌بیوتیک دیگر در این مرور بسیار ضعیف بود، چراکه مطالعات بسیار کوچک بوده، و بسیاری از بیماران، پیش از اتمام مطالعه، از آن خارج شدند. صد و چهل مورد مرگ‌ومیر در مطالعات گزارش شدند، که تمام آنها مربوط به شرکت‌کنندگانی بود که از قبل مشکلات دیگری در سلامت خود داشتند. تنها عارضه جانبی مربوط به آنتیبیوتیکها، تهوع و بالا رفتن موقتی آنزیم‌های کبدی بود. داده‌های اخیر مربوط به هزینه درمان (جولای 2016) نشان می‌دهد که یک دوره 10 روزه درمان با مترونیدازول 500 میلی‌گرم، ارزان‌ترین آنتی‌بیوتیک با قیمت حدود 13 دلار آمریکا است. قیمت وانکومایسین 125 میلی‌گرمی، 1779 دلار آمریکا و قیمت فیداکسومیسین 200 میلی‌گرمی، 3453.83 دلار آمریکا یا بیشتر، و قیمت تیکوپلانین تقریبا 83.67 دلار آمریکا بود.
نتیجه‌گیری
هیچ نتیجه‌گیری محکمی نمی‌توان درباره اثربخشی درمان آنتی‌بیوتیکی در CDI شدید استنتاج کرد، چون در اکثر مطالعات بیماران با بیماری شدید کنار گذاشته شدند. فقدان مطالعاتی با گروه کنترل «عدم درمان» باعث می‌شود که نتوان هیچ نتیجه‌گیری درباره نیاز به درمان آنتی‌بیوتیکی غیر از قطع آنتی‌بیوتیک اولیه در بیماران مبتلا به CDI خفیف استنتاج کرد. با وجود این، شواهدی با کیفیت متوسط حکایت از آن دارد که وانکومایسین نسبت به مترونیدازول برتر است و فیداکسومیسین نسبت به وانکومایسین، ارجح. تفاوت‌ها در اثربخشی میان این آنتیبیوتیکها بسیار زیاد نبوده و مزیت مترونیدازول هزینه بسیار کمتر آن نسبت به دیگر آنتیبیوتیکها است. سطح کیفیت شواهد برای تیکوپلانین بسیار پائین است. انجام مطالعات به اندازه کافی قوی برای تعیین این نکته نیاز است که آیا تیکوپلانین کاری بیشتر از آنتی‌بیوتیک‌های دیگر انجام می‌دهد یا خیر. انجام یک کارآزمایی که دو آنتی‌بیوتیک ارزان‌قیمت، یعنی مترونیدازول و تیکوپلانین، را مقایسه کند، جذاب و سودمند خواهد بود.
نمی‌توان هیچ نتیجه‌گیری محکمی درباره اثربخشی درمان آنتی‌بیوتیکی در CDI شدید استنتاج کرد، زیرا بیماران با بیماری شدید در اکثر مطالعات کنار گذاشته شدند. نبود مطالعاتی با گروه کنترل «عدم درمان» باعث می‌شود که نتوان هیچ نتیجه‌ای را درباره نیاز به درمان آنتی‌بیوتیکی در بیماران مبتلا به CDI خفیف، غیر از قطع مصرف آنتی‌بیوتیک، استنتاج کرد. با وجود این، شواهدی با کیفیت متوسط حکایت از آن دارد که وانکومایسین نسبت به مترونیدازول برتر است و فیداکسومیسین نسبت به وانکومایسین، ارجح. تفاوت‌ها در اثربخشی میان این آنتیبیوتیکها خیلی زیاد نبوده و منفعت مترونیدازول قیمت پائین‌تر آن در مقایسه با آنتی‌بیوتیک‌های دیگر بود. سطح کیفیت شواهد برای تیکوپلانین بسیار پائین است. انجام مطالعاتی به اندازه کافی قوی برای تعیین این نکته نیاز است که تیکوپلانین کاری بیشتر از آنتی‌بیوتیک‌های دیگر انجام می‌دهد یا خیر. انجام یک کارآزمایی که دو آنتی‌بیوتیک ارزان‌قیمت، یعنی مترونیدازول و تیکوپلانین، را با هم مقایسه کند، مورد نظر است.
کلستریدیوم دیفیسیل ( C. difficile ) یک علت شایع اسهال و کولیت ناشی از مصرف آنتی‌بیوتیک است. این مرور، به‌روز شده مطالعه مروری کاکرین است که پیش از این منتشر شد.
هدف این مرور، ارزیابی اثربخشی و بی‌خطری (safety) درمان آنتی‌بیوتیکی در اسهال ناشی از کلستریدیوم دیفیسیل (C. difficile-associated diarrhoea; CDAD) یا عفونت کلستریدیوم دیفیسیل (C. difficile infection; CDI) است (این اصطلاحات مترادف هستند).
ما MEDLINE؛ EMBASE؛ CENTRAL و پایگاه ثبت کارآزمایی‌های تخصصی گروه بیماری‌های التهابی روده (IBD) در کاکرین را از ابتدا تا 26 ژانویه 2017 جست‌وجو کردیم. هم‌چنین برای یافتن مطالعات در حال انجام در این زمینه سایت‌های clinicaltrials.gov و clinicaltrialsregister.eu را جست‌وجو کردیم.
فقط کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده در این مرور وارد شدند که در آنها درمان آنتی‌بیوتیکی برای CDI بررسی شد.
سه نویسنده، مستقل از یکدیگر، چکیده و متن کامل مقالات را برای ورود به این بررسی ارزیابی کرده و داده‌ها را استخراج کردند. خطر سوگیری (bias) توسط دو نویسنده مستقلا ارزیابی شد. برای پیامدهای دو حالتی (dichotomous outcome)، خطر نسبی (RR) و 95% فاصله اطمینان (95% CI) متناظر با آن را محاسبه کردیم. داده‌ها را با استفاده از مدل اثر ثابت (fixed-effect) ادغام کردیم، به جز در مواردی که ناهمگونی آشکار و قابل‌توجهی وجود داشت، که در این گونه موارد از مدل اثرات تصادفی (random-effects) استفاده کردیم. پیامدهای زیر بررسی شدند: بهبودی پایدار نشانه‌ها (که به صورت پاسخ اولیه علامتی و عدم عود CDI تعریف شد)، بهبودی پایدار از نظر باکتریولوژی، واکنشهای جانبی به مداخلات، مرگ‌ومیر و هزینه‌ها.
بیست و دو مطالعه (3215 شرکت‌کننده) واجد شرایط ورود بودند. بیماران وارد شده در اکثر مطالعات مبتلا به CDI خفیف تا متوسط بودند، به نحوی که می‌توانستند آنتی‌بیوتیک خوراکی را تحمل کنند. در شانزده مطالعه، بیماران مبتلا به CDI شدید کنار گذاشته شده و در شش مطالعه دیگر تعداد بیماران مبتلا به CDI شدید اندک بود. دوازده آنتی‌بیوتیک مختلف بررسی شدند: وانکومایسین (vancomycin)، مترونیدازول (metronidazole)، فوزیدیک اسید ( fusidic acid)، نیتازوکسانید (nitazoxanide)، تیکوپلانین (teicoplanin)، ریفامپین (rifampin)، ریفاکسیمین (rifaximin)، باسیتراسین (bacitracin)، کادوزالید (cadazolid)، LFF517، سوروتومایسین (surotomycin) و فیداکسومیسین (fidaxomicin). اکثر مطالعات، مطالعات مقایسه کننده فعال بودند که در آنها وانکومایسین با آنتی‌بیوتیک‌های دیگر مقایسه شد. یک مطالعه کوچک نیز وانکومایسین را با دارونما (placebo) مقایسه کرد. هیچ مطالعه دیگری وجود نداشت که در آنها درمان آنتی‌بیوتیکی با دارونما یا عدم درمان مقایسه شده باشد. خطر سوگیری در 17 مورد از 22 مطالعه در سطح بالا قرار داشت. وانکومایسین برای رسیدن به بهبودی علامت‌دار، موثرتر از مترونیدازول بود. هفتاد و دو درصد (318/444) از بیمارانی که مترونیدازول دریافت کردند، به بهبودی علامت‌دار رسیدند، در حالی‌که 79% (339/428) از دریافت کنندگان وانکومایسین به این بهبودی دست یافتند (RR: 0.90؛ 95% CI؛ 0.84 تا 0.97؛ شواهد با کیفیت متوسط). فیداکسومیسین در رسیدن به بهبودی علامت‌دار موثرتر از وانکومایسین عمل کرد. هفتاد و یک درصد (407/572) از بیمارانی که فیداکسومیسین گرفتند، در مقایسه با 61% (361/592) از بیمارانی که با وانکومایسین درمان شدند، به بهبودی علامت‌دار رسیدند (RR: 1.17؛ 95% CI؛ 1.04 تا 1.31؛ شواهد با کیفیت متوسط). برای رسیدن به بهبودی علامت‌دار، تیکوپلانین به نظر موثرتر از وانکومایسین رسید. هشتاد و هفت درصد (48/55) از بیماران تحت درمان با تیکوپلانین بهبودی علامت‌دار داشتند، در حالی‌که این پیامد برای وانکومایسین، 73% (40/55) گزارش شد (RR: 1.21؛ 95% CI؛ 1.00 تا 1.46؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین). کیفیت شواهد برای مقایسه‌های دیگر شامل یک مطالعه کنترل شده با دارونما، پائین یا بسیار پائین بود، و دلیل آن عدم دقت و در بسیاری از موارد خطر بالای سوگیری ناشی از سوگیری ریزش نمونه (attrition) و فقدان کورسازی (blinding) بود. صد و چهل مورد مرگ‌ومیر در مطالعات گزارش شد، که علت تمام این مرگ‌ها به استناد نویسندگان مطالعات، وجود بیماری‌های هم‌زمان در شرکت‌کنندگان بود، که باعث شده بود آنها به CDI مبتلا شوند. اگرچه وقوع عوارض جانبی بسیار دیگری نیز طی درمان گزارش شد، آنها به بیماری‌های هم‌زمان شرکت‌کنندگان نسبت داده شد. تنها عوارض جانبی که مستقیما به داروی مورد مطالعه مربوط بوده و نادر هم بودند، تهوع و بالا رفتن موقتی آنزیم‌های کبدی بودند. داده‌های جدید مربوط به هزینه درمان (جولای 2016) نشان می‌دهد که یک دوره 10 روزه درمان با مترونیدازول 500 میلی‌گرم، ارزان‌ترین آنتی‌بیوتیک با قیمت حدود 13 دلار آمریکا است (Health Warehouse). قیمت وانکومایسین 125 میلی‌گرمی، 1779 دلار آمریکا (Walgreens برای 56 قرص)، هزینه فیداکسومیسین 200 میلی‌گرمی، 3453.83 دلار آمریکا یا بیشتر (Optimer Pharmaceuticals)، و قیمت تیکوپلانین تقریبا 83.67 دلار آمریکا (71.40 پوند انگلیس، British National Formulary) گزارش شد.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.