سوال مطالعه مروری: تاثیر بیس‌فسفونات‌ها در صورت اضافه شدن به درمان‌های موجود برای مالتیپل میلوما چیست؟
پیشینه: مالتیپل میلوما (هم‌چنین به عنوان میلوما یا میلومای سلول پلاسما شناخته می‌شود) یک بدخیمی سلول B یا، دقیق‌تر، نئوپلاسم سلول پلاسمایی است. این سرطان در داخل یا خارج استخوان رشد می‌کند. آسیب استخوان، یا ضایعات استئولیتیک (osteolytic)، ممکن است منجر به شکستگی استخوان‌های بلند یا شکستگی‌های فشاری در ستون فقرات شود. مکانیسم تخریب استخوان به نظر می‌رسد مربوط به افزایش جذب استخوان توسط سلول‌هایی به نام استئوکلاست (osteoclasts) باشد. بیس‌فسفونات‌ها داروهایی هستند که می‌توانند با کاهش تعداد و فعالیت استئوکلاست‌ها مانع جذب استخوان شوند.
تاریخ جست‌وجو: شواهد تا جولای 2017 به‌روز است.
ویژگی‌های مطالعه: این یک مرور به‌روز از 24 کارآزمایی است که 7293 شرکت‌کننده در آن به کار گرفته شده است. بیست کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل شده، بیس‌فسفونات‌ها را هم با دارونما (placebo) و هم با عدم درمان مقایسه کردند و چهار کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل شده بیس‌فسفونات دیگری را به عنوان یک مقایسه کننده، بررسی کردند.
نتایج کلیدی: استفاده از بیس‌فسفونات‌ها در شرکت‌کنندگان مبتلا به مالتیپل میلوما، بقای کلی یا بقای بدون پیشرفت را بهبود نداد. استفاده از بیس‌فسفونات‌ها در شرکت‌کنندگان مبتلا به مالتیپل میلوما، شکستگی‌های کلی، شکستگی‌های مهره را کاهش می‌دهد اما شکستگی‌های غیر-مهره‌ای را کاهش نمی‌دهد. بیس‌فسفونات‌ها هم‌چنین درد را بدون بسیاری از عوارض جانبی کاهش می‌دهند، به جز افزایش معنی‌داری در کاهش جریان خون به استخوان‌های فک که منجر به نکروز استخوان به نام استئونکروز (osteonecrosis) می‌شود. به طور کلی، برای هر 1000 شرکت‌کننده که با بیس‌فسفونات‌ها تحت درمان قرار می‌گیرند، حدودا یک بیمار مبتلا استئونکروز می‌شود. زولدرونات (zoledronate) بهتر از اتیدرونات (etidronate) و دارونما بود اما از پامیدرونات (pamidronate) یا کلودرونات (clodronate) برای بهبود بقای کلی و پیامدهای دیگر مانند شکستگی‌ها به طور کلی یا به طور خاص برای شکستگی مهره بهتر نبود. شواهدی مبنی بر برتری هر آمینوبیس‌فسفونات خاص (زولدرونات، پامیدرونات یا ایباندرونات) یا غیر-آمینوبیس‌فسفونات (اتیدرونات یا کلودرونات) برای هر پیامد وجود نداشت.
کیفیت شواهد: کیفیت کلی شواهد بین متوسط تا بسیار پائین بود که نشان می‌دهد به پژوهش‌های بیش‌تری در مورد این موضوع و مخصوصا کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده بیش‌تری برای مقایسه مستقیم بیس‌فسفونات‌های مختلف به جای دارونما یا عدم درمان، نیاز است.
استفاده از بیس‌فسفونات‌ها در شرکت‌کنندگان مبتلا به MM باعث کاهش شکستگی‌های مهره‌ای پاتولوژیک، SREها و درد می‌شود. آنها با افزایش خطر ابتلا به ONJ همراه شدند. برای هر 1000 شرکت‌کننده که با بیس‌فسفونات درمان شدند، حدود یک بیمار از ONJ رنج خواهد برد. ما هیچ شواهدی را از برتری هر آمینوبیس‌فسفونات خاص (زولدرونات، پامیدرونات یا ایباندرونات (ibandronate)) بر غیر-آمینوبیس‌فسفونات (اتیدرونات (etidronate) یا کلودرونات (clodronate)) برای هر پیامد مشاهده نکردیم. با این حال، زولدرونات بهتر از دارونما و بیس‌فسفونات نسل اول (اتیدرونات) در تجزیه‌وتحلیل‌های مستقیم و غیر-مستقیم تجمعی برای بهبود OS و سایر پیامدها از قبیل شکستگی مهره تشخیص داده شد. اگر واقعا زولدرونات به عنوان موثرترین بیس‌فسفوناتی باشد که در حال حاضر در عمل استفاده شده، در نتیجه کارآزمایی‌های مستقیم سربه‌سر از بیس‌فسفونات‌های نسل دوم برای حل این موضوع ضروری است.
بیس‌فسفونات‌ها (bisphosphonates) مهار کننده‌های اختصاصی فعالیت استئوکلاستیک هستند و در درمان بیماران مبتلا به مالتیپل میلوما (multiple myeloma; MM) استفاده می‌شوند. در حالی که بیس‌فسفونات‌ها در کاهش شکستگی‌ها و درد مهره‌ای موثرند، نقش آنها در بهبود بقای کلی (overall survival; OS) هنوز مشخص نیست. این یک نسخه به‌روز از یک مرور کاکرین است که ابتدا در 2002 منتشر شد و پیش از آن در سال‌های 2010 و 2012 به‌روز شده است.
تعیین شواهد مربوط به مزایا و آسیب‌های مرتبط با استفاده از انواع مختلف بیس‌فسفونات‌ها (آمینوبیسفسفوناتها در مقایسه با غیر-آمینوبیسفسفوناتها) در مدیریت بیماران مبتلا به MM. هدف اصلی ما این بود که تعیین کنیم اضافه کردن بیس‌فسفونات به درمان استاندارد در MM، باعث بهبود OS و بقای بدون پیشرفت (PFS)، و نیز کاهش موربیدیتی مربوط به اسکلتال می‌شود یا خیر. اهداف ثانویه ما تعیین تاثیرات بیس‌فسفونات‌ها بر درد، کیفیت زندگی، بروز هیپرکلسمی (hypercalcemia)، بروز سمیّت‌های گوارشی (toxicities gastrointestinal) مرتبط با بیس‌فسفونات، استئونکروز (osteonecrosis) فک (ONJ) و هیپوکلسمی (hypocalcemia) است.
MEDLINE؛ Embase (سپتامبر 2011 تا جولای2017) و CENTRAL (2017، شماره 7) را برای شناسایی تمام کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomized controlled trial; RCT) در MM تا جولای 2017 با استفاده از ترکیبی از اصطلاحات تکست و MeSH جست‌وجو کردیم.
هر کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل شده‌ای (RCT) برای ورود به این مرور واجد شرایط بود که به مقایسه بیس‌فسفونات‌ها با دارونما (placebo)/عدم درمان/بیس‌فسفونات‌ها پرداخت و مطالعات مشاهده‌ای یا گزارش‌های مورد بررسی کننده ONJ مرتبط با بیس‌فسفونات در بیماران مبتلا به MM.
دو نویسنده مرور داده‌ها را استخراج کردند. داده‌ها تجمیع شدند و به صورت نسبت خطر (HR) یا خطر نسبی (RR) با استفاده از یک مدل اثرات تصادفی گزارش شدند. برای بررسی ناهمگونی آماری از متارگرسیون (meta-regression) استفاده کردیم. متاآنالیز شبکه‌ای با استفاده از روش بیزی (Bayesian) انجام شد.
در این نسخه به‌روز، چهار مطالعه جدید (601 شرکت کننده) را وارد کردیم، که در مجموع شامل 24 مطالعه وارد شده می‌شد.
بیست RCT، بیس‌فسفونات‌ها را با دارونما یا با عدم درمان مقایسه کرد و چهار RCT، بیس‌فسفونات دیگری را به عنوان مقایسه کننده در نظر گرفتند. 24 RCT وارد شده، 7293 شرکت‌کننده را ثبت کردند. نتایج تجمعی نشان داد که شواهد با کیفیت متوسطی وجود دارد حاکی از وجود کاهش در مرگ‌ومیر با OS بین 41% تا 31%، اما فاصله اطمینان هم‌سو و سازگار است با کاهش بیش‌تر و افزایش اندک در مرگ‌ومیر در مقایسه با دارونما یا عدم درمان (HR: 0.90؛ 95% CI؛ 0.76 تا 1.07؛ 14 مطالعه؛ 2706 شرکت‌کننده). ناهمگونی قابل توجهی بین RTCهای وارد شده (I2 = 65%) برای OS وجود داشت. برای توضیح این ناهمگونی، یک متارگرسیون انجام دادیم تا رابطه بین توانایی بیس‌فسفونات را در بهبود OS ارزیابی کنیم، که یک مزیت را برای OS با زولدرونات (zoledronate) پیدا کردیم اما شواهد محدودی از تاثیر آن بر PFS وجود داشت. این یک منطق دیگر برای انجام یک متاآنالیز شبکه‌ای از انواع مختلف بیس‌فسفونات‌ها بود که در RCTها به صورت سربه‌سر مقایسه نشده‌اند. نتایج حاصل از متاآنالیزهای شبکه‌ای شواهدی از یک مزیت برای OS با زولدرونات در مقایسه با اتیدرونات (etidronate)؛ (HR: 0.56؛ 95% CI؛ 0.29 تا 0.87) و دارونما (HR: 0.67؛ 95% CI؛ 0.46 تا 0.91) نشان داد. با این حال، هیچ شواهدی مبنی بر تفاوت بین زولدرونات و دیگر بیس‌فسفونات‌ها وجود نداشت.
تاثیر بیس‌فسفونات بر پیشرفت بیماری (PFS) نامطمئن است. بر اساس HR معادل 0.75 (95% CI؛ 0.57 تا 1.00؛ هفت مطالعه؛ 908 شرکت‌کننده)، 47% از شرکت‌کنندگان پیشرفت بیماری با عدم درمان را در مقایسه با 30% تا 47% با بیس‌فسفونات‌ها تجربه کردند (شواهد با کیفیت پائین). احتمالا یک خطر مشابه شکستگی‌های غیر-مهره‌ای بین گروه‌های درمان وجود دارد (RR: 1.03؛ 95% CI؛ 0.68 تا 1.56؛ شش مطالعه؛ 1389 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت متوسط). تجزیه‌وتحلیل‌های تجمعی، شواهدی را برای وجود تفاوت مربوط به بیس‌فسفونات‌ها در مقایسه با دارونما یا عدم درمان در پیشگیری از شکستگی‌های پاتولوژیک مهره‌ای (RR: 0.74؛ 95% CI؛ 0.62 تا 0.89؛ هفت مطالعه؛ 1116 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت متوسط) و عوارض مربوط به سیستم اسکلتی (SREs)؛ (RR: 0.74؛ 95% CI؛ 0.63 تا 0.88؛ 10 مطالعه؛ 2141 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت متوسط) نشان دادند. کیفیت شواهد مبنی بر کم شدن درد با بیس‌فسفونات‌ها بسیار پائین بود (RR: 0.75؛ 95% CI؛ 0.60 تا 0.95؛، هشت مطالعه؛ 1281 شرکت‌کننده).
بیس‌فسفونات‌ها ممکن است ONJ را در مقایسه با دارونما افزایش دهند اما فاصله اطمینان بسیار زیاد است (RR: 4.61؛ 95% CI؛ 0.99 تا 21.35؛ P = 0.05؛ شش مطالعه؛ 1284 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت پائین). نتایج به دست آمده از متاآنالیز شبکه‌ای، شواهدی را مبنی بر تفاوت در میزان بروز ONJ (هشت RCT؛ 3746 شرکت‌کننده) بین بیس‌فسفونات‌ها نشان نداد. داده‌های حاصل از نه مطالعه مشاهده‌ای (1400 شرکت‌کننده) بروز 5% تا 51% را در ترکیب با پامیدرونات (pamidronate) و زولدرونات، 3% تا 11% تنها با زولدرونات، و 0% تا 18% تنها با پامیدرونات را گزارش کردند.
نتایج تجمعی، هیچ شواهدی را برای وجود یک تفاوت در افزایش فرکانس نشانه‌های گوارشی با استفاده از بیس‌فسفونات‌ها در مقایسه با دارونما یا عدم درمان (RR: 1.23؛ 95% CI؛ 0.95 تا 1.59؛ هفت مطالعه؛ 1829 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت پائین) نشان ندادند. نتایج تجمعی هیچ شواهدی را مبنی بر وجود یک تفاوت در افزایش فرکانس هیپوکلسمی با استفاده از بیس‌فسفونات‌ها در مقایسه با دارونما یا عدم درمان (RR: 2.19؛ 95% CI؛ 0.49 تا 9.74؛ سه مطالعه؛ 1090 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت پائین) نشان نداند. نتایج حاصل از متاآنالیز شبکه‌ای، هیچ شواهدی را برای تفاوت در میزان بروز هیپوکلسمی، اختلال عملکرد کلیه و سمیّت دستگاه گوارش بین بیس‌فسفونات‌های مورد استفاده نشان نداد.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.