Actividad de proteasa y su asociación con la cicatrización futura de las úlceras venosas de las piernas

¿Cuál es el objetivo de esta revisión?

El objetivo de esta revisión Cochrane era determinar si hay una conexión entre los diferentes niveles de proteasa en las úlceras venosas de las piernas (heridas abiertas en la piel de la pierna causadas por problemas con la forma en que la sangre fluye a través de las venas) en el presente y la cicatrización de las heridas en algún momento en el futuro. La proteasa es una enzima, un producto químico producido naturalmente por el cuerpo que descompone las proteínas y que puede afectar la cicatrización de la herida. Había interés por saber si los niveles mayores de proteasa dan lugar a que las heridas presenten una menor probabilidad de cicatrización o a que cicatricen más lentamente. En ese caso, estos datos podrían ayudar a encontrar los tratamientos más útiles para cada paciente con una úlcera de la pierna. Los autores de la revisión Cochrane recopilaron y analizaron todos los estudios relevantes para responder a esta pregunta y encontraron 19 estudios.

Mensajes clave

Actualmente, existe completa incertidumbre acerca de cualquier asociación entre la actividad de proteasa y la cicatrización de la úlcera venosa de la pierna, aunque esta revisión aportó indicaciones sobre lo que puede ser importante para la investigación futura en cuanto a los productos químicos naturales presentes en las heridas y su efecto sobre la cicatrización.

¿Qué se estudió en la revisión?

Las úlceras venosas de las piernas pueden durar semanas, meses o años. La úlcera venosa es dolorosa, se puede infectar y puede afectar la movilidad y la calidad de vida. El tratamiento habitual de la úlcera venosa de la pierna es el tratamiento de compresión (por ejemplo, medias de compresión (elásticas)), pero incluso este tratamiento no funciona en todos (cerca de un tercio de los pacientes todavía presentan heridas que no han cicatrizado después de seis meses). Se deseaba determinar por qué a menudo estas heridas no cicatrizan, y si hay factores en la herida (llamados marcadores biológicos) que pueden indicar qué heridas presentan pocas probabilidades de cicatrizar. Se ha sugerido que la cicatrización de las heridas puede ser lenta cuando hay niveles altos de proteasa. En esta revisión, se investigó si había evidencia de que los niveles mayores de proteasa al comienzo de un estudio se asociaban con una cicatrización más lenta o menos cicatrización de las úlceras de la pierna en un punto temporal futuro (como seis meses).

En febrero de 2018 se realizaron búsquedas de estudios relevantes con un diseño fiable que investigaban las conexiones entre los niveles de proteasa y la cicatrización futura de las úlceras venosas de las piernas. Se encontraron 19 estudios con 646 pacientes. No todos los estudios informaron la edad y el sexo de los participantes. En aquellos que lo hicieron, la edad promedio de los participantes varió de 51 a 75 años. 11 estudios proporcionaron resultados que pudieron utilizarse, e incluían a 13 grupos de pacientes. La mayoría de los pacientes tenían heridas que habían estado presentes durante al menos tres meses.

¿Cuáles son los principales resultados de la revisión?

Había muchas diferencias entre los estudios incluidos: p.ej. cómo se definió la cicatrización, el tipo de proteasas y cómo se midieron, los tipos de tratamiento y cómo se informaron los resultados. Esta falta de consistencia significó que no fuese posible combinar ni comparar los resultados, de manera que los hallazgos se resumieron de manera general.

Un problema más grande fue que ninguno de los estudios había analizado los datos de forma apropiada debido a que no habían tenido en cuenta la repercusión de la edad ni la infección o los tratamientos, por lo cual no fue posible tener la seguridad de que los niveles de proteasa fueron importantes para la cicatrización, en lugar de la edad u otros factores. La mayoría de los estudios fueron pequeños y se podrían haber realizado mejor, por lo que fue difícil conocer en qué medida eran significativos los resultados. En general, la certeza de las evidencia fue muy baja. Se necesitan estudios adicionales para explorar la importancia de los marcadores biológicos para la cicatrización de la herida.

¿Qué grado de actualización tiene esta revisión?

Se hicieron búsquedas de estudios que se habían publicado hasta febrero 2018.

Conclusiones de los autores: 

Esta revisión identificó evidencia de validez muy baja con respecto a cualquier asociación entre la actividad de proteasa y la cicatrización de la úlcera venosa de la pierna y hay una completa incertidumbre con respecto a la relación. La revisión ofrece información tanto para la investigación futura como en relación con la metodología para las revisiones sistemáticas.

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Antecedentes: 

La úlcera venosa de la pierna es un tipo relativamente común de herida compleja que tiene una repercusión negativa sobre la vida de los pacientes y provocan costes elevados a los servicios sanitarios y a la sociedad. Se ha sugerido que los niveles altos prolongados de la actividad de proteasa en los estadios posteriores de la cicatrización de las heridas crónicas pueden asociarse con un retraso en la cicatrización. Se han desarrollado tratamientos moduladores de la proteasa que buscan modular la actividad de proteasa y de ese modo promover la cicatrización en las heridas crónicas.

Objetivos: 

Determinar si la actividad de proteasa es un factor pronóstico independiente para la cicatrización de las úlceras venosas de las piernas.

Estrategia de búsqueda (: 

En febrero de 2018, se realizaron búsquedas en las siguientes bases de datos: Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials) (CENTRAL), Ovid MEDLINE, Ovid Embase y CINAHL.

Criterios de selección: 

Se incluyeron estudios longitudinales prospectivos y retrospectivos con cualquier período de seguimiento que hubiesen seleccionado a pacientes con úlcera venosa de la pierna e investigado si la actividad de proteasa en el líquido de la herida se asociaba con la cicatrización futura de las úlceras venosas de la pierna. Se incluyeron ensayos controlados aleatorios (ECA) analizados como estudios de cohortes, siempre que las intervenciones se hubiesen tenido en cuenta en el análisis; y estudios de casos y controles si no había ningún estudio de cohortes disponible. También se incluyeron estudios de modelo de predicción siempre que informaran por separado las asociaciones de los factores pronósticos individuales (actividad de proteasa) con la cicatrización. Los estudios de cualquier tipo de proteasa o combinación de proteasas reunieron los requisitos para la inclusión, incluidas las proteasas de las bacterias, y el factor pronóstico podía haber sido examinado como una variable continua o categórica; se permitió cualquier punto de corte. Los resultados primarios fueron el tiempo hasta la cicatrización (análisis de supervivencia) y la proporción de pacientes con úlceras completamente cicatrizadas; el resultado secundario fue el cambio en el tamaño de la úlcera/tasa de cierre de la herida. Se extrajeron las asociaciones no ajustadas (simples) y ajustadas (multivariables) entre el factor pronóstico y la cicatrización.

Obtención y análisis de los datos: 

Dos autores de la revisión, de forma independiente, evaluaron los estudios para la inclusión en cada estadio, y realizaron la extracción de datos, la evaluación del riesgo de sesgo y la evaluación GRADE. Se recopilaron las estadísticas de la asociación cuando estuvieron disponibles. Ningún estudio informó los análisis ajustados: en cambio, se recopilaron los resultados no ajustados o se calcularon las medidas de asociación a partir de los datos brutos. Se calcularon los cocientes de riesgos cuando tanto el resultado como el factor pronóstico eran variables dicotómicas. Cuando el factor pronóstico se informó como datos continuos y los resultados de la cicatrización eran dicotómicos, se realizó el análisis de regresión o se analizó la repercusión de la cicatrización en los niveles de proteasa, analizado como la diferencia de medias estandarizada. Cuando tanto el factor pronóstico como el resultado eran datos continuos, se informaron los coeficientes de correlación o se los calculó a partir de los datos de los participantes individuales.

Se mostraron todos los resultados en diagramas de bosque para proporcionar una representación visual general. Se planificó realizar metanálisis cuando era apropiado, de otro modo, los datos se resumieron de forma narrativa.

Resultados principales: 

Se incluyeron 19 estudios que comprendían 21 cohortes con 646 participantes. Sólo 11 estudios (13 cohortes, 522 participantes) tuvieron datos disponibles para el análisis. De los mismos, cinco eran estudios de cohortes prospectivos, cuatro eran ECA y dos tenían un tipo de diseño de casos y controles. El tiempo de seguimiento varió de cuatro a 36 semanas. Los estudios cubrieron diez metaloproteinasas de matriz (MPM) diferentes y dos proteasas de serina (elastasa de neutrófilos humana y activadores del plasminógeno tipo uroquinasa). Dos estudios registraron la cicatrización completa como un resultado; otros estudios registraron las medidas de la cicatrización parcial. Hubo heterogeneidad clínica y metodológica entre los estudios; p.ej. en la definición de cicatrización, el tipo de proteasa y su medición, la distribución de las especies de proteasa activa y de unión, los tipos de tratamiento y el informe de los resultados. Por lo tanto, no fue posible realizar un metanálisis. Ningún estudio había realizado análisis multivariables y toda la evidencia incluida fue de certeza muy baja debido a la falta de ajuste para los factores de confusión, el alto riesgo de sesgo para todos los estudios excepto uno, la imprecisión en cuanto a las medidas de la asociación y la inconsistencia en la dirección de la asociación. En conjunto la investigación indicó una completa incertidumbre en cuanto a la asociación entre la actividad de proteasa y la cicatrización de las úlceras venosas de la pierna.

Notas de traducción: 

La traducción y edición de las revisiones Cochrane han sido realizadas bajo la responsabilidad del Centro Cochrane Iberoamericano, gracias a la suscripción efectuada por el Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad del Gobierno español. Si detecta algún problema con la traducción, por favor, contacte con Infoglobal Suport, cochrane@infoglobal-suport.com.

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