Intervenciones para la prevención de los infartos cerebrales silentes en los pacientes con anemia de células falciformes

Pregunta de la revisión

Se deseaba determinar si hay intervenciones seguras y efectivas que previenen los accidentes cerebrovasculares silentes (también conocidos como infartos cerebrales silentes) en pacientes con anemia de células falciformes (ACF).

Antecedentes

La ACF es un trastorno sanguíneo hereditario grave en que los eritrocitos, que transportan el oxígeno por todo el organismo, se desarrollan de forma anormal. Los eritrocitos normales son flexibles y tienen forma de disco, pero en la drepanocitosis se pueden volver rígidos y con forma de semicírculo. Las células falciformes no solamente son menos flexibles que los eritrocitos sanos, también se pegan con mayor facilidad. Este hecho puede provocar el bloqueo de los vasos sanguíneos y dar lugar a daño tisular y orgánico y episodios de dolor intenso. Los glóbulos anormales son más frágiles y se desintegran, lo que provoca una reducción del número de glóbulos rojos, estado que se conoce como anemia. Los eritrocitos falciformes pueden bloquear el flujo sanguíneo en los vasos del cerebro, lo cual da lugar a un accidente cerebrovascular silente.

Los accidentes cerebrovasculares silentes son frecuentes, y ocurren en hasta un 39% de los pacientes con ACF alrededor de los 18 años de edad. Se han utilizado dos pruebas para identificar a los niños en mayor riesgo de sufrir un primer accidente cerebrovascular. La ultrasonografía de Doppler transcraneal (DTC) mide la velocidad de la sangre que fluye a través de las arterias del cerebro. Los niños con un flujo sanguíneo alto presentan un riesgo mayor de accidente cerebrovascular. En cambio, la imagenología de resonancia magnética (IRM) toma imágenes del cerebro para observar si hay áreas pequeñas de daño, denominado accidente cerebrovascular silente. Los niños con accidente cerebrovascular silente tienen un mayor riesgo de accidente cerebrovascular clínico.

Los tratamientos que se han considerado para prevenir los accidentes cerebrovasculares silentes incluyen transfusiones de eritrocitos a largo plazo, el fármaco hidroxiurea y el trasplante de células madre.

Características de los ensayos

La evidencia está actualizada hasta el 19 de septiembre de 2016. Se encontraron cinco ensayos controlados aleatorios que incluyeron un total de 660 participantes. Tres ensayos compararon las transfusiones de sangre con ninguna transfusión de sangre y dos ensayos compararon la transfusión de sangre con hidroxiurea. Los ensayos se publicaron entre 1998 y 2016 e incluyeron niños y a veces, adolescentes; la mayoría tenía una forma de ACF (HbSS). Ningún ensayo incluyó el trasplante de células madre.

Todos los ensayos recibieron financiamiento del gobierno.

Resultados clave

En los niños con velocidades anormales en el DTC, las transfusiones de eritrocitos pueden disminuir el riesgo de accidentes cerebrovasculares silentes, aunque tienen poco o ningún efecto en los niños con velocidades normales en el DTC.

En los niños en mayor riesgo de accidente cerebrovascular (velocidades anormales en el DTC o accidente cerebrovascular silente anterior), las transfusiones de eritrocitos probablemente reducen el riesgo de accidente cerebrovascular clínico; pueden reducir el riesgo de síndrome torácico agudo y las crisis dolorosas; aunque no puede precisarse si tienen algún efecto sobre el riesgo de muerte.

En los niños con velocidades normales en el DTC y accidente cerebrovascular silente anterior, las transfusiones de eritrocitos pueden mejorar la calidad de vida, aunque logran poco o ningún cambio en el cociente de inteligencia.

En los niños y adolescentes que han recibido transfusiones regulares de eritrocitos durante al menos 12 meses para prevenir un accidente cerebrovascular, las transfusiones continuas de eritrocitos pueden reducir el riesgo de accidente cerebrovascular silente, pero no puede precisarse si tienen algún efecto sobre el riesgo de muerte o de accidente cerebrovascular clínico.

Para los niños que reciben transfusiones de eritrocitos a largo plazo con quelación del hierro (tratamiento para eliminar el exceso de hierro) y que no han sufrido un accidente cerebrovascular, no puede precisarse si el cambio a la hidroxiurea con flebotomía (extracción de sangre para reducir el exceso de hierro) tiene un efecto sobre el riesgo de accidente cerebrovascular silente, el accidente cerebrovascular clínico, la muerte o las complicaciones relacionadas con la ACF.

Para los niños y adolescentes que reciben transfusiones de eritrocitos a largo plazo y quelación del hierro y que han sufrido un accidente cerebrovascular clínico, no puede precisarse si el cambio a la hidroxiurea y la flebotomía tiene algún efecto sobre el riesgo de accidente cerebrovascular silente o la muerte. El cambio a la hidroxiurea y la flebotomía puede aumentar el riesgo de complicaciones relacionadas con la ACF.

Calidad de la evidencia

En los niños en mayor riesgo de accidente cerebrovascular que no han recibido transfusiones a largo plazo anteriores, hay evidencia de calidad moderada de que las transfusiones de eritrocitos a largo plazo reducen el riesgo de accidente cerebrovascular. La calidad de la evidencia se consideró baja a muy baja para el resto de los resultados incluido el riesgo de infartos cerebrales silentes debido a que los ensayos estuvieron en alto riesgo de sesgo y a que hubo un número reducido de ensayos y un número reducido de participantes incluidos en los ensayos.

Conclusiones de los autores: 

No se identificó ningún ensayo sobre la prevención de los infartos cerebrales silentes en adultos, ni en niños que no tienen ACF por HbSS.

Las transfusiones de eritrocitos a largo plazo pueden reducir la incidencia de infartos cerebrales silentes en los niños con velocidades anormales en el DTC, aunque pueden tener poco o ningún efecto en los niños con velocidades normales en el DTC. En los niños que se encuentran en mayor peligro de accidente cerebrovascular y que no han tenido transfusiones a largo plazo anteriores, las transfusiones de eritrocitos a largo plazo probablemente reducen el riesgo de accidente cerebrovascular, y otras complicaciones relacionadas con la ACF (síndrome torácico agudo y crisis dolorosas).

En los niños y adolescentes en alto riesgo de accidente cerebrovascular cuyas velocidades en el DTC se han normalizado, las transfusiones de eritrocitos continuas pueden reducir el riesgo de infartos cerebrales silentes. No se ha establecido ningún umbral de duración del tratamiento para la interrupción de las transfusiones.

El cambio a la hidroxiurea con flebotomía puede aumentar el riesgo de infartos cerebrales silentes y los eventos adversos graves relacionados con la ACF en la prevención secundaria del accidente cerebrovascular.

La evidencia restante de esta revisión es de muy baja calidad.

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Antecedentes: 

La anemia de células falciformes (ACF) es uno de los trastornos monogénicos graves más frecuentes a nivel mundial, debido a la herencia de dos genes de hemoglobina (globina beta) anormales. La ACF puede causar dolor intenso, daño significativo a un órgano diana, complicaciones pulmonares y muerte prematura. Los infartos cerebrales silentes son la complicación neurológica más común en los niños y probablemente en los adultos con ACF. Los infartos cerebrales silentes también afectan el rendimiento académico, aumentan los déficits cognitivos y pueden reducir el cociente de inteligencia.

Objetivos: 

Evaluar la efectividad de las intervenciones para reducir o prevenir los infartos cerebrales silentes en los pacientes con ACF.

Estrategia de búsqueda (: 

Se hicieron búsquedas de ensayos relevantes en la Cochrane Library, MEDLINE (desde 1946), Embase (desde 1974), la Transfusion Evidence Library (desde 1980) y en bases de datos de ensayos en curso; todas las búsquedas actualizadas hasta 19 septiembre 2016. Se realizaron búsquedas en el registro de ensayos del Grupo Cochrane de Fibrosis Quística y Enfermedades Genéticas (Cochrane Cystic Fibrosis and Genetic Disorders Group): 6 octubre 2016.

Criterios de selección: 

Ensayos controlados aleatorios que compararan las intervenciones para prevenir los infartos cerebrales silentes en pacientes con ACF. No hubo restricciones con respecto a los resultados examinados, el idioma ni el estado de publicación.

Obtención y análisis de los datos: 

Se utilizaron procedimientos metodológicos estándar Cochrane.

Resultados principales: 

Se incluyeron cinco ensayos (660 niños o adolescentes) publicados entre 1998 y 2016. Cuatro de los cinco ensayos se interrumpieron precozmente. La gran mayoría de los participantes presentaba la forma de hemoglobina (Hb)SS del ACF. Un ensayo se centró en la prevención de los infartos cerebrales silentes o el accidente cerebrovascular; tres ensayos se realizaron para la prevención de accidentes cerebrovasculares y un ensayo primario trató con la prevención secundaria de accidentes cerebrovasculares.

Tres ensayos compararon la administración de transfusiones de eritrocitos regulares a largo plazo versus atención estándar. Dos de estos ensayos incluyeron a niños sin transfusiones anteriores a largo plazo: uno en niños con velocidades normales en el Doppler transcraneal (DTC); y uno en niños con velocidades anormales en el DTC. El tercer ensayo incluyó a niños y adolescentes sometidos a la transfusión a largo plazo.

Dos ensayos compararon el fármaco hidroxiurea y flebotomía con las transfusiones a largo plazo y el tratamiento de quelación del hierro: uno en el ámbito de la prevención primaria (niños), y uno en el ámbito de la prevención secundaria (niños y adolescentes).

La calidad de la evidencia fue baja a muy baja en los diferentes resultados según la metodología GRADE. Este hecho se debió a los ensayos en alto riesgo de sesgo debido a la falta de cegamiento; la imposibilidad para generalizar la evidencia (sólo hubo evidencia disponible sobre niños con HbSS); y los cálculos de resultado imprecisos.

Transfusiones de eritrocitos a largo plazo versus atención estándar

Niños sin transfusiones a largo plazo anteriores y un riesgo mayor de accidente cerebrovascular (velocidades anormales en el DTC o antecedentes de infarto cerebral silente)

Las transfusiones de eritrocitos a largo plazo pueden reducir la incidencia de infartos cerebrales silentes en los niños con velocidades anormales en el DTC, cociente de riesgos (CR) 0,11 (intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,02 a 0,86) (un ensayo, 124 participantes, evidencia de baja calidad); aunque logran poco o ningún cambio en la incidencia de infartos cerebrales silentes en los niños con infartos cerebrales silentes anteriores en la imagenología de resonancia magnética y DTC normales o condicionales, CR 0,70 (IC del 95%: 0,23 a 2,13) (un ensayo, 196 participantes, evidencia de baja calidad).

No se informaron muertes en ningún ensayo.

Las transfusiones de eritrocitos a largo plazo pueden reducir la incidencia de: síndrome torácico agudo, CR 0,24 (IC del 95%: 0,12 a 0,49) (dos ensayos, 326 participantes, evidencia de baja calidad); y crisis dolorosas, CR 0,63 (IC del 95%: 0,42 a 0,95) (dos ensayos, 326 participantes, evidencia de baja calidad); y probablemente reducen la incidencia de accidente cerebrovascular clínico, CR 0,12 (IC del 95%: 0,03 a 0,49) (dos ensayos, 326 participantes, evidencia de calidad moderada).

Las transfusiones de eritrocitos a largo plazo pueden mejorar la calidad de vida en los niños con infartos cerebrales silentes anteriores (cálculo de la diferencia -0,54; intervalo de confianza del 95%: -0,92 a -0,17; un ensayo; 166 participantes), aunque pueden no tener ningún efecto sobre la función cognitiva (media de mínimos cuadrados: 1,7; IC del 95%: -1,1 a 4,4) (un ensayo, 166 participantes, evidencia de baja calidad).

Transfusiones continuas versus transfusiones interrumpidas: niños y adolescentes con velocidades normalizadas en el DTC (79 participantes; un ensayo)

Las transfusiones de eritrocitos continuas pueden reducir la incidencia de infartos cerebrales silentes, CR 0,29 (IC del 95%: 0,09 a 0,97) (evidencia de baja calidad).

No puede precisarse si las transfusiones de eritrocitos continuas tienen algún efecto en la mortalidad por todas las causas, odds ratio de Peto (OR) 8,00 (IC del 95%: 0,16 a 404,12); o el accidente cerebrovascular clínico, CR 0,22 (IC del 95%: 0,01 a 4,35) (evidencia de muy baja calidad).

El ensayo no informó: los números comparativos para los eventos adversos relacionados con la ACF; calidad de vida; ni la función cognitiva.

Hidroxiurea y flebotomía versus transfusiones y quelación

Prevención primaria, niños (121 participantes; un ensayo)

No puede precisarse si el cambio a la hidroxiurea y la flebotomía tiene algún efecto sobre: los infartos cerebrales silentes (ningún infarto); la mortalidad por todas las causas (ninguna muerte); el riesgo de accidente cerebrovascular (ningún accidente cerebrovascular); o las complicaciones relacionadas con la ACF, CR 1,52 (IC del 95%: 0,58 a 4,02) (evidencia de muy baja calidad).

Prevención secundaria, niños y adolescentes con antecedentes de accidente cerebrovascular (133 participantes; un ensayo)

No puede precisarse si el cambio a la hidroxiurea y la flebotomía tiene efecto sobre: los infartos cerebrales silenciosos, OR de Peto 7,28 (IC del 95%: 0,14 a 366,91); la mortalidad por todas las causas, OR de Peto 1,02 (IC del 95%: 0,06 a 16,41); o el accidente cerebrovascular clínico, CR 14,78 (IC del 95%: 0,86 a 253,66) (evidencia de muy baja calidad).

El cambio a la hidroxiurea y la flebotomía puede aumentar el riesgo de complicaciones relacionadas con la ACF, CR 3,10 (IC del 95%: 1,42 a 6,75) (evidencia de baja calidad).

Ningún ensayo informó sobre la calidad de vida ni la función cognitiva.

Notas de traducción: 

La traducción y edición de las revisiones Cochrane han sido realizadas bajo la responsabilidad del Centro Cochrane Iberoamericano, gracias a la suscripción efectuada por el Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad del Gobierno español. Si detecta algún problema con la traducción, por favor, contacte con Infoglobal Suport, cochrane@infoglobal-suport.com.

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