Tratamiento combinado con metformina y sulfonilurea para pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2

Pregunta de la revisión

Se pretendía investigar los efectos de la combinación de los fármacos antidiabéticos metformina más sulfonilurea en comparación con otras intervenciones antidiabéticas en pacientes con diabetes tipo 2.

Antecedentes

Muchos pacientes con diabetes tipo 2 son tratados con varios tipos de fármacos hipoglucemiantes como “sulfonilureas” (por ejemplo glibenclamida o gliburida, glipizida y gliclazida). Estos fármacos disminuyen la glucemia al estimular la secreción de insulina en el organismo, por lo que aumentan los niveles de insulina en sangre. Otro agente antidiabético, la metformina, reduce el nivel de glucemia al mejorar la capacidad del cuerpo para lograr que la insulina funcione mejor (sensibilidad a la insulina). La combinación de metformina más sulfonilurea se usa ampliamente. Además, se buscó analizar los efectos de la metformina más sulfonilurea sobre resultados importantes para el paciente como las complicaciones de la diabetes (por ejemplo, nefropatía y enfermedades oculares, ataques cardíacos, accidentes cerebrovasculares), la muerte por cualquier causa, la calidad de vida relacionada con la salud y los efectos secundarios de los fármacos.

Características de los estudios

Se encontraron 32 estudios controlados aleatorios (ensayos clínicos en los que los pacientes son asignados al azar a uno de dos o más grupos de tratamiento), que asignaron a 28 746 pacientes con diabetes tipo 2 a la metformina más sulfonilurea o a un grupo comparador. Los grupos comparadores constaban de los siguientes tipos de fármacos antidiabéticos además de metformina: cinco estudios con análogos del péptido similar al glucagón 1; nueve estudios con inhibidores de dipeptidil peptidasa tipo 4; 11 estudios con tiazolidinedionas, tres estudios con glinidas y cuatro estudios con inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2.

Los participantes de los estudios fueron tratados durante un periodo de entre uno y cuatro años. Hubo diferencias grandes entre los pacientes que participaron en los estudios, en especial con respecto a la edad, por cuánto tiempo los pacientes habían tenido diabetes y si había complicaciones de la diabetes presentes al comienzo del estudio.

Esta evidencia está actualizada hasta marzo 2018.

Resultados clave

Los datos sobre los resultados importantes para los pacientes fueron pocos, y los datos fueron dispersos para todas las comparaciones de la metformina más sulfonilurea con otros fármacos antidiabéticos. Los datos disponibles no mostraron diferencias notables entre la metformina más sulfonilurea y otras combinaciones de metformina con fármacos antidiabéticos o metformina sola para los resultados más importantes para los pacientes. Hubo más eventos de niveles bajos de azúcar sanguíneo (episodios hipoglucémicos) con el tratamiento combinado con metformina más sulfonilurea en comparación con todas las otras combinaciones de metformina con otro compuesto antidiabético.

No se identificaron estudios que informaran sobre la calidad de vida relacionada con la salud. Se identificaron nueve estudios en curso y dos estudios aún no publicados están en espera de evaluación. En conjunto, estos estudios incluirán alrededor de 16 631 participantes. Una vez que se publiquen los resultados, estos estudios podrían influir de manera significativa en los resultados de esta revisión.

Certeza de la evidencia

Todos los estudios incluidos tuvieron deficiencias en la manera en que se realizaron o en cómo los autores del estudio presentaron los resultados. Para las comparaciones individuales de los fármacos antidiabéticos la cantidad de participantes a menudo fue pequeña, lo cual dio lugar a un alto riesgo de errores aleatorios (intervención del azar).

Conclusiones de los autores: 

Hay evidencia no concluyente sobre si el tratamiento combinado con M+S en comparación con metformina más otra intervención hipoglucemiante resulta en efectos beneficiosos o perjudiciales para los resultados más importantes para los pacientes (mortalidad, EAG, complicaciones macrovasculares y microvasculares) con la excepción de la hipoglucemia (más efectos perjudiciales para la combinación de M+S). Ningún ECA informó sobre la calidad de vida relacionada con la salud.

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Antecedentes: 

La cantidad de pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) está aumentando a nivel mundial. La combinación de metformina y sulfonilurea (M+S) es un tratamiento utilizado ampliamente. Si la M+S muestra mejores o peores efectos en comparación con otros fármacos antidiabéticos en pacientes con DMT2 todavía es polémico.

Objetivos: 

Evaluar los efectos del tratamiento combinado con metformina y sulfonilureas (de segunda o tercera generación) en pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2.

Estrategia de búsqueda (: 

Se actualizó la búsqueda de una revisión sistemática reciente del Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ). La búsqueda actualizada incluyó CENTRAL, MEDLINE, Embase, ClinicalTrials.gov y WHO ICTRP. La fecha de la última búsqueda fue marzo 2018. Se realizaron búsquedas en los sitios web de los fabricantes y las listas de referencias de los ensayos incluidos, las revisiones sistemáticas, los metanálisis y los informes de evaluación de tecnología de la salud. Se solicitó a los investigadores de los ensayos incluidos información acerca de ensayos adicionales.

Criterios de selección: 

Se incluyeron ensayos controlados aleatorios (ECA) que habían asignado al azar a participantes a partir de los 18 años de edad con DMT2 a la M+S en comparación con metformina más otra intervención hipoglucemiante o monoterapia con metformina con una duración del tratamiento de 52 semanas o más.

Obtención y análisis de los datos: 

Dos autores de la revisión leyeron todos los resúmenes y artículos de texto completo o registros, evaluaron el riesgo de sesgo y extrajeron los datos de resultado de forma independiente. Se utilizó un modelo de efectos aleatorios para realizar el metanálisis, y se calcularon los cocientes de riesgos (CR) para los resultados dicotómicos y las diferencias de medias (DM) para los resultados continuos, mediante intervalos de confianza (IC) del 95% para los cálculos del efecto. La certeza de la evidencia se evaluó mediante los criterios GRADE.

Resultados principales: 

Se incluyeron 32 ECA que asignaron al azar a 28 746 pacientes. La duración del tratamiento osciló entre uno y cuatro años. Se consideró que ninguno de estos ensayos presentó un riesgo de sesgo bajo en todos los dominios del "Riesgo de sesgo". Los eventos más importantes por persona fueron la mortalidad por todas las causas y cardiovascular, los eventos adversos graves (EAG), el accidente cerebrovascular no mortal (ACNM), el infarto de miocardio (IM) no mortal y las complicaciones microvasculares. Las comparaciones más importantes fueron las siguientes:

Cinco ensayos compararon M+S (N = 1194) con metformina más un análogo del péptido similar al glucagón tipo 1 (N = 1675): la mortalidad por todas las causas fue de 11/1057 (1%) versus 11/1537 (0,7%), cociente de riesgos (CR) 1,15 (intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,49 a 2,67); tres ensayos; 2594 participantes; evidencia de certeza baja; la mortalidad cardiovascular de 1/307 (0,3%) versus 1/302 (0,3%), evidencia de certeza baja; los eventos adversos graves (EAG) de 128/1057 (12,1%) versus 194/1537 (12,6%), CR 0,90 (IC del 95%: 0,73 a 1,11); tres ensayos; 2594 participantes; evidencia de certeza muy baja; el infarto de miocardio (IM) no mortal de 2/549 (0,4%) versus 6/1026 (0,6%), CR 0,57 (IC del 95%: 0,12 a 2,82); dos ensayos; 1575 participantes; evidencia de certeza muy baja.

Nueve ensayos compararon M+S (N = 5414) con metformina más un inhibidor de dipeptidil peptidasa tipo 4 (N = 6346): la mortalidad por todas las causas fue de 33/5387 (0,6%) versus 26/6307 (0,4%), CR 1,32 (IC del 95%: 0,76 a 2,28); nueve ensayos; 11 694 participantes; evidencia de certeza baja; la mortalidad cardiovascular de 11/2989 (0,4%) versus 9/3885 (0,2%), CR 1,54 (IC del 95%: 0,63 a 3,79); seis ensayos; 6874 participantes; evidencia de certeza baja; los EAG de 735/5387 (13,6%) versus 779/6307 (12,4%), CR 1,07 (IC del 95%: 0,97 a 1,18); nueve ensayos; 11 694 participantes; evidencia de certeza muy baja; el ACNM de 14/2098 (0,7%) versus 8/2995 (0,3%), CR 2,21 (IC del 95%: 0,74 a 6,58); cuatro ensayos; 5093 participantes; evidencia de certeza muy baja; el IM no mortal de 15/2989 (0,5%) versus 13/3885 (0,3%), CR 1,45 (IC del 95%: 0,69 a 3,07); seis ensayos; 6874 participantes; evidencia de certeza muy baja; un ensayo en 64 participantes informó que no se observó ninguna complicación microvascular (evidencia de muy baja certeza).

Once ensayos compararon M+S (N = 3626) con metformina más una tiazolidinediona (N = 3685): la mortalidad por todas las causas fue de 123/3300 (3,7%) versus 114/3354 (3,4%), CR 1,09 (IC del 95%: 0,85 a 1,40); seis ensayos; 6654 participantes; evidencia de certeza baja; la mortalidad cardiovascular de 37/2946 (1,3%) versus 41/2994 (1,4%), CR 0,78 (IC del 95%: 0,36 a 1,67); cuatro ensayos; 5940 participantes; evidencia de certeza baja; los EAG 666/3300 (20,2%) versus 671/3354 (20%), CR 1,01 (IC del 95%: 0,93 a 1,11); seis ensayos; 6654 participantes; evidencia de certeza muy baja; el ACNM de 20/1540 (1,3%) versus 16/1583 (1%), CR 1,29 (IC del 95%: 0,67 a 2,47); P = 0,45; dos ensayos; 3123 participantes; evidencia de certeza muy baja; el IM no mortal de 25/1841 (1,4%) versus 21/1877 (1,1%), CR 1,21 (IC del 95%: 0,68 a 2,14); P = 0,51; tres ensayos; 3718 participantes; evidencia de certeza muy baja; tres ensayos (3123 participantes) no informaron ninguna complicación microvascular (evidencia de muy baja certeza).

Tres ensayos compararon M+S (N = 462) con metformina más una glinida (N = 476): un paciente murió en cada grupo de intervención (3 ensayos; 874 participantes; evidencia de certeza baja); ninguna mortalidad cardiovascular (dos ensayos; 446 participantes; evidencia de certeza baja); EAG 34/424 (8%) versus 27/450 (6%), CR 1,68 (IC del 95%: 0,54 a 5,21); P = 0,37; tres ensayos; 874 participantes; evidencia de certeza baja; ningún ACNM (un ensayo; 233 participantes; evidencia de certeza muy baja); IM no mortal 2/215 (0,9%), participantes en el grupo de M+S; dos ensayos; 446 participantes; evidencia de certeza baja; ninguna complicación microvascular (un ensayo; 233 participantes; evidencia de certeza baja).

Cuatro ensayos compararon M+S (N = 2109) con metformina más un inhibidor del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (N = 3032): la mortalidad por todas las causas fue de 13/2107 (0,6%) versus 19/3027 (0,6%), CR 0,96 (IC del 95%: 0,44 a 2,09); cuatro ensayos; 5134 participantes; evidencia de certeza muy baja; la mortalidad cardiovascular de 4/1327 (0,3%) versus 6/2262 (0,3%), CR 1,22 (IC del 95%: 0,33 a 4,41); tres ensayos; 3589 participantes; evidencia de certeza muy baja; los EAG de 315/2107 (15,5%) versus 375/3027 (12,4%), CR 1,02 (IC del 95%: 0,76 a 1,37); cuatro ensayos; 5134 participantes; evidencia de certeza muy baja; el ACNM de 3/919 (0,3%) versus 7/1856 (0,4%), CR 0,87 (IC del 95%: 0,22 a 3,34); dos ensayos; 2775 participantes; evidencia de certeza muy baja; el IM no mortal de 7/890 (0,8%) versus 8/1374 (0,6%), CR 1,43 (IC del 95%: 0,49 a 4,18; dos ensayos); 2264 participantes; evidencia de certeza muy baja; la amputación de la extremidad inferior de 1/437 (0,2%) versus 1/888 (0,1%); evidencia de certeza muy baja.

Los ensayos informaron más episodios hipoglucémicos con la combinación de M+S en comparación con todas las otras combinaciones de metformina con agentes antidiabéticos. Los resultados para la M+S versus monoterapia con metformina fueron no concluyentes. No hubo ningún ECA que comparara la M+S con metformina más insulina. Se identificaron nueve ensayos en curso y dos ensayos están en espera de evaluación. En conjunto, estos ensayos incluirán aproximadamente 16 631 participantes.

Notas de traducción: 

La traducción y edición de las revisiones Cochrane han sido realizadas bajo la responsabilidad del Centro Cochrane Iberoamericano, gracias a la suscripción efectuada por el Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad del Gobierno español. Si detecta algún problema con la traducción, por favor, contacte con Infoglobal Suport, cochrane@infoglobal-suport.com.

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