Ketamina y otros moduladores de los receptores de glutamato para la depresión en adultos

¿Por qué es importante esta revisión?

La depresión es uno de los trastornos mentales más frecuentes y se calcula que afecta a 350 000 000 de personas en todo el mundo. La medicación antidepresiva se suele administrar como un primer tratamiento para las personas con depresión mayor. Sin embargo, estos medicamentos sólo son eficaces en una de cada cuatro personas al año. Se necesitan medicamentos alternativos eficaces para tratar la depresión, especialmente para un tratamiento rápido. Un nuevo grupo de medicamentos son los llamados "moduladores de los receptores de glutamato", que actúan sobre el sistema glutamérgico. Este grupo incluye el medicamento ketamina. En esta revisión se examinó la evidencia sobre los moduladores de los receptores de glutamato, incluida la ketamina, como tratamiento para la depresión.

¿Quién estará interesado en esta revisión?

- Personas con depresión, sus amigos y familias.

- Médicos generales, psiquiatras, psicólogos y farmacéuticos.

- Profesionales que trabajan en servicios de salud mental para adultos.

¿Qué preguntas pretende contestar esta revisión?

1. ¿El tratamiento con ketamina y otros moduladores de los receptores de glutamato es más eficaz que el tratamiento con placebo (pastillas simuladas) u otros medicamentos?

2. ¿El tratamiento con ketamina y otros moduladores de los receptores de glutamato es más aceptable que placebo u otros medicamentos?

¿Qué estudios se incluyeron en la revisión?

Se realizaron búsquedas en las bases de datos médicas para encontrar todos los estudios relevantes (en concreto ensayos controlados aleatorizados) finalizados hasta el 30 de julio de 2020. Para ser incluidos en la revisión, los estudios debían comparar la ketamina u otros moduladores de los receptores de glutamato con placebo, otros medicamentos o la terapia electroconvulsiva (TEC) para la depresión en adultos (mayores de 18 años). Los estudios también tenían que ser con cegamiento simple (el participante no sabe qué tratamiento está recibiendo) o doble (ni el participante ni el investigador saben qué tratamiento está recibiendo el participante), para intentar reducir el sesgo. En la revisión se incluyeron 64 estudios con un total de 5299 personas. Los estudios investigaron 16 medicamentos moduladores de los receptores de glutamato diferentes. La mayoría de los participantes presentaban depresión resistente al tratamiento (depresión que no había respondido a dos o más medicamentos) al inicio de los estudios. La mayoría de los estudios eran de dos grupos, en los que el modulador de los receptores de glutamato se comparó con otra intervención.

¿Qué dice la evidencia de la revisión?

Entre los 16 medicamentos incluidos en esta revisión, sólo la ketamina y la esketamina fueron más eficaces que el placebo para reducir los síntomas de la depresión. Los efectos de la ketamina no duraron más de una semana después del tratamiento y desaparecieron claramente después de dos semanas. Sin embargo, la ketamina causó más efectos secundarios que el placebo. Los efectos de la esketamina se observaron a las 24 horas y podían durar hasta cuatro semanas con dosis repetidas. La esketamina causó muchos más efectos secundarios que el placebo. La certeza de la evidencia varió considerablemente.

No hubo evidencia de una diferencia entre los otros moduladores de los receptores de glutamato incluidos en esta revisión y el placebo u otros medicamentos.

¿Qué debería suceder a continuación?

La ketamina y la esketamina parecen reducir los síntomas de la depresión. Sin embargo, todos los ensayos fueron de corta duración, por lo que no se conocen los efectos a largo plazo. Es importante señalar que en algunos ensayos los intentos de evitar que los participantes e investigadores supieran qué medicamento se administraba no tuvieron éxito y esto podría haber exagerado los efectos positivos de los medicamentos activos.

Los estudios futuros deberían examinar lo que ocurre cuando se administra repetidamente el medicamento, con el objetivo de imitar la práctica del mundo real y evaluar los efectos a más largo plazo. Se deberían realizar más ensayos de no inferioridad, en los que los moduladores de los receptores de glutamato se comparen con otros medicamentos activos en lugar de con placebo para averiguar si son mejores que los tratamientos alternativos.

En la mayoría de los ensayos de ketamina de esta revisión, los participantes recibieron el medicamento por inyección en vena. Esto limita la aplicación a gran escala de la ketamina en ámbitos clínicos, por lo que se necesitan ensayos de ketamina administrada por otras vías. En los ensayos con esketamina se suele utilizar espráis nasales, que son más fáciles de usar y que se podrían administrar en el domicilio si la monitorización y los ensayos adicionales determinan que es seguro hacerlo. Se necesitan estudios adicionales que evalúen la administración para establecer conclusiones más fiables y firmes.

Conclusiones de los autores: 

Los hallazgos muestran que la ketamina y la esketamina podrían ser más eficaces que el placebo a las 24 horas. Sin embargo, no está del todo claro cómo se traducen estos hallazgos en la práctica clínica. La evidencia del uso del resto de moduladores de los receptores de glutamato es limitada, ya que se incluyeron muy pocos ensayos en los metanálisis de cada comparación y la mayoría de las comparaciones incluyeron sólo un estudio.

Se necesitan ECA de no inferioridad a largo plazo que comparen la ketamina y la esketamina administradas de forma repetida, y un seguimiento riguroso en la práctica real para establecer datos completos sobre la seguridad y la eficacia.

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Antecedentes: 

Recientemente se han realizado muchos estudios para evaluar la eficacia antidepresiva de la modificación del glutamato en los trastornos del estado de ánimo. Esta es una actualización de una revisión publicada por primera vez en 2015 centrada en el uso de los moduladores de los receptores de glutamato en la depresión unipolar.

Objetivos: 

Evaluar los efectos (y revisar la aceptabilidad y la tolerabilidad) de la ketamina y otros moduladores de los receptores de glutamato para aliviar los síntomas agudos de la depresión en personas con trastorno depresivo mayor unipolar.

Métodos de búsqueda: 

Se realizaron búsquedas en el Registro Cochrane central de ensayos controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials; CENTRAL), Ovid MEDLINE, Embase y PsycINFO todos los años hasta julio de 2020. No se aplicaron restricciones de fecha, idioma ni estado de publicación.

Criterios de selección: 

Ensayos controlados aleatorizados (ECA) cegamiento doble o simple que compararon la ketamina, la memantina, la esketamina u otros moduladores de los receptores de glutamato con placebo (comprimido o infusión salina), otros fármacos psicotrópicos activos o la terapia electroconvulsiva (TEC) en adultos con depresión mayor unipolar.

Obtención y análisis de los datos: 

Tres autores de la revisión identificaron los estudios de forma independiente, evaluaron la calidad de los ensayos y extrajeron los datos. Los desenlaces principales fueron la tasa de respuesta (reducción del 50% en una escala de evaluación estandarizada) y los eventos adversos. Se decidió a priori medir los desenlaces de eficacia en diferentes puntos temporales y realizar análisis de sensibilidad/subgrupos. El riesgo de sesgo se evaluó mediante la herramienta Cochrane y la certeza de la evidencia se evaluó mediante GRADE.

Resultados principales: 

Se identificaron 31 nuevos estudios para su inclusión en esta revisión actualizada. En general, se incluyeron 64 estudios (5299 participantes) sobre ketamina (31 ensayos), esketamina (nueve), memantina (cinco), lanicemina (cuatro), D-cicloserina (dos), Org26576 (dos), riluzol (dos), atomoxetina (uno), basimglurant (uno), citicolina (uno), CP-101,606 (uno), decoglurant (uno), MK-0657 (uno), N-acetilcisteína (uno), rapastinel (uno) y sarcosina (uno).

Cuarenta y ocho estudios fueron controlados con placebo y 48 fueron estudios de dos grupos. La mayoría de los ensayos definieron un criterio de inclusión para la gravedad de los síntomas depresivos al inicio: 29, al menos depresión moderada; 17, depresión grave; y cinco, depresión leve a moderada. Diecinueve estudios reclutaron sólo a pacientes con depresión resistente al tratamiento, definida como una respuesta insuficiente a al menos dos antidepresivos.

La mayoría de los estudios que investigaron la ketamina administraron una sola dosis, mientras que todos los estudios de esketamina incluidos utilizaron una pauta de varias dosis (con mayor frecuencia dos veces por semana durante cuatro semanas). La mayoría de los estudios sobre la ketamina utilizaron la administración intravenosa, mientras que la mayoría de los ensayos sobre la esketamina utilizaron la vía intranasal.

La evidencia indica que la ketamina podría dar lugar a un aumento de la respuesta y la remisión en comparación con el placebo a las 24 horas (odds ratio [OR] 3,94; intervalo de confianza [IC] del 95%: 1,54 a 10,10; n = 185, estudios = 7, evidencia de certeza muy baja). La ketamina podría reducir las puntuaciones de la escala de calificación de la depresión en comparación con el placebo a las 24 horas, pero la evidencia es muy incierta (diferencia de medias estandarizada [DME] -0,87; IC del 95%: -1,26 a -0,48; n = 231, estudios = 8, evidencia de certeza muy baja). No hubo diferencias en el número de participantes asignados a la ketamina o al placebo que abandonaron por cualquier motivo (OR 1,25; IC del 95%: 0,19 a 8,28; n = 201; estudios = 6; evidencia de certeza muy baja).

Cuando se comparó con el midazolam, la evidencia mostró que la ketamina aumenta las tasas de remisión a las 24 horas (OR 2,21; IC del 95%: 0,67 a 7,32; n = 122, estudios = 2, evidencia de certeza baja). La evidencia sobre la eficacia de la respuesta con la ketamina a las 24 horas en comparación con el midazolam, y sobre la capacidad de la ketamina para reducir las puntuaciones de la escala de calificación de la depresión en el mismo punto temporal es muy incierta (OR 2,48; IC del 95%: 1,00 a 6,18; n = 296; estudios = 4; evidencia de certeza muy baja). No hubo diferencias en el número de participantes que abandonaron los estudios por cualquier motivo entre la ketamina y el placebo (OR 0,33; IC del 95%: 0,05 a 2,09; n = 72, estudios = 1, evidencia de certeza baja).

Es probable que el tratamiento con esketamina produzca un gran aumento de los participantes que logran la remisión a las 24 horas en comparación con el placebo (OR 2,74; IC del 95%: 1,71 a 4,40; n = 894, estudios = 5, evidencia de certeza moderada). La esketamina probablemente da lugar a una disminución de las puntuaciones de la escala de calificación de la depresión a las 24 horas en comparación con el placebo (DME -0,31; IC del 95%: -0,45 a -0,17; n = 824, estudios = 4, evidencia de certeza moderada). Los hallazgos de esta revisión muestran que la esketamina aumentó las tasas de respuesta, aunque esta evidencia es incierta (OR 2,11; IC del 95%: 1,20 a 3,68; n = 1071, estudios = 5, evidencia de certeza baja). No hubo evidencia de que los participantes asignados al tratamiento con esketamina abandonaran los ensayos con mayor frecuencia que los asignados a placebo por cualquier motivo (OR 1,58; IC del 95%: 0,92 a 2,73; n = 773; estudios = 4; evidencia de certeza moderada).

Se encontró muy poca evidencia sobre los restantes moduladores de los receptores de glutamato.

El riesgo de sesgo se consideró bajo o incierto para la mayoría de los dominios, aunque la falta de detalles con respecto al enmascaramiento del tratamiento en los estudios redujo la certeza en el efecto de todos los desenlaces.

Notas de traducción: 

La traducción de las revisiones Cochrane ha sido realizada bajo la responsabilidad del Centro Cochrane Iberoamericano, gracias a la suscripción efectuada por el Ministerio de Sanidad del Gobierno de España. Si detecta algún problema con la traducción, por favor, contacte con comunica@cochrane.es.

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