Ketamina y otros moduladores de los receptores de glutamato para la depresión bipolar

¿Por qué es importante esta revisión?

El trastorno bipolar es uno de los trastornos psiquiátricos más graves, que se caracteriza por un patrón crónico de recaída en la manía (estado de ánimo anormalmente elevado o irritabilidad y síntomas relacionados con deterioro funcional grave o síntomas psicóticos durante siete días o más), o la hipomanía (los mismos síntomas con disminución o aumento en la función durante cuatro días o más) y depresión grave. La fase depresiva de la enfermedad se asocia con un gran aumento en el riesgo de autolesión y suicidio. Los tratamientos actuales para los síntomas depresivos son de eficacia limitada y el comienzo de la acción es generalmente lento. Entre las opciones más alentadoras con un mecanismo de acción diferente está una clase nueva de fármacos llamados moduladores de los receptores de glutamato. Los nuevos compuestos se han probado principalmente en la depresión unipolar, pero estudios recientes se han centrado en la depresión bipolar. Hay algunas revisiones recientes que han tratado de resumir las pruebas acerca de los moduladores de los receptores de glutamato, pero se han centrado solamente en la ketamina o no incluyeron datos relevantes de los ensayos más recientes. Por estos motivos se necesita una síntesis integral y actualizada de todos los estudios disponibles.

¿Quién estará interesado en esta revisión?

- Los pacientes con trastorno bipolar, sus amigos y familiares.

- Los médicos generales, los psiquiatras, los psicólogos y los farmacéuticos.

- Profesionales que trabajan en servicios de salud mental para adultos.

¿Qué preguntas pretende contestar esta revisión?

1. ¿El tratamiento con ketamina y otros moduladores de los receptores de glutamato es más eficaz que placebo u otros antidepresivos?
2. ¿El tratamiento con ketamina y otros moduladores de los receptores de glutamato es más aceptable que placebo u otros antidepresivos?

¿Qué estudios se incluyeron en la revisión?

Se efectuaron búsquedas en las bases de datos médicas para encontrar todos los estudios relevantes (específicamente ensayos controlados aleatorios) finalizados hasta el 9 de enero de 2015. Para ser incluidos en la revisión, los estudios tenían que comparar ketamina u otros moduladores de los receptores de glutamato con placebo u otros fármacos en adultos. Se incluyeron cinco estudios controlados con placebo con 329 participantes. Los estudios investigaron tres moduladores de los receptores de glutamato diferentes: ketamina (dos ensayos), memantina (dos ensayos) y citidina (un ensayo). Todos los ensayos en la presente revisión incluyeron participantes que también recibían otro fármaco (litio, valproato o lamotrigina). En la mayoría de los estudios, los participantes incluidos ya tomaban (y mostraban una respuesta inadecuada a) estos tratamientos. La calidad de las pruebas se calificó de "muy baja" a "baja" entre las diferentes comparaciones.

¿Qué dicen las pruebas de la revisión?

La eficacia se midió principalmente como el número de pacientes que respondieron al tratamiento. Una dosis intravenosa única de ketamina resultó mejor que placebo, pero este resultado se basó en pruebas muy limitadas (dos estudios con 33 participantes) y su efecto solamente duró 24 horas. Este hallazgo se basó en pruebas calificadas como de baja calidad. En cuanto a los eventos adversos no se encontraron diferencias entre ketamina y placebo, a pesar de informes frecuentes de estados similares al trance o alucinaciones. La población muy escasa bajo investigación en esta revisión podría haber limitado la capacidad de detectar cualquier diferencia real. No se encontraron diferencias entre memantina o citidina y placebo en cuanto al número de pacientes que respondió al tratamiento o que presentó efectos adversos.

¿Qué debería suceder a continuación?

La ketamina puede ser un fármaco eficaz como tratamiento complementario a los estabilizadores del estado de ánimo en los pacientes con depresión bipolar aguda pero, debido a la cantidad pequeña de datos utilizables para el análisis, no es posible establecer conclusiones sólidas o fiables. Los efectos de la ketamina pueden ser muy rápidos, pero es probable que duren menos de tres días. Todos los ensayos que examinaron la eficacia de la ketamina utilizaron solamente la administración intravenosa, lo que podría restringir potencialmente su aplicabilidad en ámbitos clínicos. Los estudios de investigación futuros se deben centrar en estudios que comparen el uso a largo plazo de la ketamina (también con otras intervenciones activas), para establecer conclusiones fiables acerca de la eficacia comparativa entre los tratamientos. Por desgracia, la presente revisión no encontró información fidedigna acerca de la tolerancia a los moduladores de los receptores de glutamato; sin embargo, los efectos adversos, en particular de la exposición repetida a la ketamina, todavía son un motivo de preocupación importante en esta área.

Conclusiones de los autores: 

Las conclusiones fiables a partir de esta revisión son muy limitadas debido a la cantidad pequeña de datos utilizables para el análisis. El grupo de pruebas acerca de los moduladores de los receptores de glutamato en el trastorno bipolar es aún más pequeño que el que está disponible para la depresión unipolar. En general, se encontraron pruebas limitadas a favor de una dosis intravenosa única de ketamina (como tratamiento complementario a los estabilizadores del estado de ánimo) sobre placebo con respecto a la tasa de respuesta hasta las 24 horas; la ketamina no mostró una mejor eficacia en cuanto a la remisión en la depresión bipolar. Aunque es posible que la ketamina tenga un efecto antidepresivo rápido y transitorio, la eficacia de una dosis intravenosa única puede ser limitada. Los efectos psicotomiméticos de la ketamina podrían comprometer el cegamiento del estudio; este es un problema concreto de esta revisión, ya que ningún estudio incluido utilizó un comparador activo, por lo que no se puede descartar el posible sesgo introducido por el cegamiento insuficiente de los procedimientos.

No se encontraron pruebas definitivas sobre los eventos adversos con la ketamina. Para establecer conclusiones más consistentes se necesitan ECA adicionales (con cegamiento adecuado) para explorar diferentes formas de administración de la ketamina y estudiar diferentes métodos de mantener la respuesta antidepresiva, como las administraciones repetidas. No hubo suficientes pruebas para establecer conclusiones significativas de los dos moduladores de los receptores de glutamato restantes (memantina y citidina). Esta revisión está limitada no solamente por la completitud de las pruebas, sino también por la calidad baja a muy baja de las pruebas disponibles.

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Antecedentes: 

Hay pruebas recientes de que la disfunción del sistema glutamatérgico podría desempeñar una función importante en la fisiopatología de la depresión bipolar. Esta revisión se centra en la administración de moduladores de los receptores de glutamato para la depresión del trastorno bipolar.

Objetivos: 

1. Evaluar los efectos de la ketamina y otros moduladores de los receptores de glutamato para aliviar los síntomas agudos de la depresión en los pacientes con trastorno bipolar.
2. Revisar la aceptabilidad de la ketamina y otros moduladores de los receptores de glutamato en los pacientes con trastorno bipolar que presentan síntomas de depresión aguda.

Estrategia de búsqueda (: 

Se hicieron búsquedas en el Registro especializado del Grupo Cochrane de Depresión, Ansiedad y Neurosis (Cochrane Depression, Anxiety and Neurosis Review Group) (CCDANCTR, hasta el 9 enero 2015). Este registro incluye ensayos controlados aleatorios pertinentes (ECA) de: The Cochrane Library (todos los años), MEDLINE (1950 hasta la fecha), EMBASE (1974 hasta la fecha), y en PsycINFO (1967 hasta la fecha). Se verificaron de forma cruzada las listas de referencias de los artículos relevantes y las revisiones sistemáticas. No se aplicaron restricciones de fecha, idioma o estado de publicación.

Criterios de selección: 

Ensayos controlados aleatorios (ECA) que compararan la ketamina, la memantina u otros moduladores de los receptores de glutamato con otros fármacos psicotrópicos activos o placebo salino en adultos con depresión bipolar.

Obtención y análisis de los datos: 

Al menos dos autores de la revisión seleccionaron de forma independiente los estudios para su inclusión, evaluaron la calidad de los ensayos y extrajeron los datos. Los resultados primarios de esta revisión fueron la tasa de respuesta y los eventos adversos. Los resultados secundarios incluyeron tasa de remisión, puntuaciones de cambio de la gravedad de la depresión, suicidio, cognición, calidad de vida y tasa de abandonos. Se contactó con los autores de los estudios para obtener información adicional.

Resultados principales: 

Cinco estudios (329 participantes) fueron incluidos en esta revisión. Todos los estudios incluidos fueron controlados con placebo y tuvieron dos brazos y los moduladores de los receptores de glutamato (ketamina [dos ensayos], memantina [dos ensayos] y citidina [un ensayo]) se administraron como fármacos complementarios a los estabilizadores del estado de ánimo. El período de tratamiento varió desde una administración intravenosa única (todos los estudios de ketamina), hasta la administración repetida para la memantina y la citidina (ocho a 12 semanas y 12 semanas, respectivamente). Tres de los estudios se realizaron en los EE.UU., uno en Taiwán y en uno, la ubicación era poco clara. La mayoría (70,5%) de los participantes eran de Taiwán. Todos los participantes tenían un diagnóstico primario de trastorno bipolar, según el DSM-IV o DSM-IV-TR y se encontraban en fase depresiva en ese momento. La gravedad de la depresión fue al menos moderada en todos los estudios excepto uno.

Entre todos los moduladores de los receptores de glutamato incluidos en esta revisión, solamente la ketamina pareció ser más eficaz que placebo 24 horas después de la infusión para el resultado primario tasa de respuesta (odds ratio [OR] 11,61; intervalo de confianza [IC] del 95%: 1,25 a 107,74; P = 0,03; I² = 0%, dos estudios, 33 participantes). Se consideró que estas pruebas fueron de baja calidad. La diferencia estadísticamente significativa desapareció a los tres días, pero la estimación media todavía favoreció a la ketamina (OR 8,24; IC del 95%: 0,84 a 80,61; dos estudios, 33 participantes; pruebas de muy baja calidad). No se encontraron diferencias en la respuesta entre ketamina y placebo a la semana (OR 4,00; IC del 95%: 0,33 a 48,66; P = 0,28, un estudio; 18 participantes; pruebas de muy baja calidad).

No hubo diferencias significativas entre memantina y placebo en la tasa de respuesta a la semana después del tratamiento (OR 1,08; IC del 95%: 0,06 a 19,05; P = 0,96, un estudio, 29 participantes), a las dos semanas (OR 4,88; IC del 95%: 0,78 a 30,29; P = 0,09, un estudio, 29 participantes), a las cuatro semanas (OR 5,33; IC del 95%: 1,02 a 27,76; P = 0,05, un estudio, 29 participantes), o a los tres meses (O, 1,66; IC del 95%: 0,69 a 4,03; P = 0,26, I² = 36%,dos estudios, 261 participantes). Estos resultados se basaron en pruebas de calidad muy baja.

No hubo diferencias significativas entre citidina y placebo en la tasa de respuesta a los tres meses (OR 1,13; IC del 95%: 0,30 a 4,24; P = 0,86, un estudio, 35 participantes; pruebas de muy baja calidad).

Para el resultado secundario remisión no se encontraron diferencias significativas entre ketamina y placebo, ni entre memantina y placebo. Para el resultado secundario puntuaciones de cambio a partir del valor inicial en las escalas de depresión, la ketamina fue más eficaz que placebo a las 24 horas (DM -11,81; IC del 95%: -20,01 a -3,61; P = 0,005, dos estudios, 32 participantes) pero no a la semana ni a las dos semanas después del tratamiento. No hubo diferencias entre memantina y placebo para este resultado.

No se encontraron diferencias significativas con respecto a los eventos adversos entre placebo y ketamina, memantina o citidina. No hubo diferencias entre ketamina y placebo, memantina y placebo, o citidina y placebo en los abandonos totales. No hubo datos disponibles sobre los abandonos debido a los efectos adversos para la ketamina o la citidina; pero no se encontraron diferencias entre memantina y placebo.

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