Rapamicina y rapálogos para el complejo de esclerosis tuberosa

Pregunta de la revisión

Se examinaron las pruebas acerca del efecto de la rapamicina o los rapálogos para reducir la gravedad de los síntomas clínicos en pacientes con complejo de esclerosis tuberosa.

Antecedentes

La esclerosis tuberosa o el complejo de esclerosis tuberosa es una enfermedad genética causada por mutaciones en los genes del complejo de esclerosis tuberosa 1 o el complejo de esclerosis tuberosa 2 que afectan varios órganos como el cerebro, los riñones, el corazón, los pulmones y la piel. Se ha informado que la incidencia es de uno en aproximadamente 6000. En estudios anteriores se han revelado beneficios potenciales de la rapamicina o los rapálogos para el tratamiento de los pacientes con complejo de esclerosis tuberosa. Aunque el everolimús (un rapálogo) actualmente está autorizado por la FDA ( Food and Drug Administration de los Estados Unidos) y la EMA (European Medicines Agency) para los tumores asociados con el complejo de esclerosis tuberosa (angiomiolipoma renal y astrocitoma subependimario de células gigantes), aún debe establecerse la administración de estos fármacos para tratar otros síntomas del trastorno. Esta revisión procura reunir los ensayos clínicos en esta área para establecer el valor clínico de la rapamicina y los rapálogos para diversos síntomas del complejo de esclerosis tuberosa.

Fecha de la búsqueda

Las pruebas están actualizadas hasta: 14 marzo 2016.

Características de los estudios

La revisión incluyó tres estudios con 263 pacientes con complejo de esclerosis tuberosa de entre 0,8 y 61 años de edad. Sin embargo, un estudio incluyó a cinco pacientes con linfangioleiomiomatosis esporádica (sin complejo de esclerosis tuberosa) que no pudieron ser eliminados del análisis. Los estudios compararon rapamicina o rapálogos con placebo y los pacientes fueron seleccionados para un tratamiento u otro al azar. La duración de los estudios fue variable. Dos de los estudios incluidos fueron financiados por Novartis Pharmaceuticals.

Resultados clave

Hay pruebas de que el everolimús oral (rapálogo) aumentó el número de pacientes que lograron una reducción del 50% en el tamaño del astrocitoma subependimario de células gigantes y el angiomiolipoma renal. El everolimús oral también mostró beneficios en cuanto a la respuesta a las lesiones cutáneas, aunque la aplicación de rapamicina en la piel sólo mostró una tendencia hacia una mejoría. Los que recibieron tratamiento presentaron un riesgo similar de presentar eventos adversos en comparación con los que no recibieron tratamiento. Sin embargo, más pacientes que recibieron el tratamiento activo tuvieron eventos adversos graves que causaron que se retiraran del ensayo, interrumpieran momentáneamente el tratamiento o redujeran la dosis en comparación con el grupo de control.

Calidad de la evidencia

Dos de los estudios incluidos en general revelaron un bajo riesgo de sesgo en el diseño del estudio, excepto por un estudio en que estuvo poco claro si los pacientes conocían a qué grupo serían asignados. Otro estudio incluido reveló diferentes grados de riesgo de sesgo con respecto al diseño del estudio, p.ej. debido a los datos faltantes y la falta de transparencia acerca de cómo los pacientes fueron asignados a los diferentes grupos. Los resultados de los estudios en general fueron de alta calidad, excepto por la respuesta a las lesiones cutáneas de la rapamicina tópica debido a los datos de resultado faltantes y la frecuencia de las crisis convulsivas por la forma en que fueron seleccionados los participantes.

Conclusiones de los autores: 

Se encontraron pruebas de que el everolimús oral aumentó significativamente la proporción de pacientes que lograron una reducción del 50% en el tamaño del astrocitoma subependimario de células gigantes y el angiomiolipoma renal. Aunque no fue posible evaluar la relación entre los eventos adversos informados y el tratamiento, los participantes que recibieron tratamiento presentaron un riesgo similar de presentar eventos adversos en comparación con los que no recibieron tratamiento. No obstante, el tratamiento aumentó significativamente el riesgo de reducción de la dosis, interrupción o retiros. Estos datos apoyan las aplicaciones clínicas existentes de everolimús oral para el angiomiolipoma renal y el astrocitoma subependimario de células gigantes. Aunque el everolimús oral mostró un efecto beneficioso sobre las lesiones cutáneas, la rapamicina tópica sólo mostró una tendencia no significativa hacia una mejoría. La eficacia en las lesiones cutáneas debe establecerse aún más en la investigación futura. Los efectos beneficiosos de la rapamicina o los rapálogos sobre el complejo de esclerosis tuberosa deben estudiarse adicionalmente en otras manifestaciones del trastorno.

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Antecedentes: 

En estudios anteriores se han demostrado beneficios potenciales de la rapamicina o los rapálogos para el tratamiento de los pacientes con complejo de esclerosis tuberosa. Aunque el everolimús (un rapálogo) actualmente está autorizado por la FDA ( Food and Drug Administration de los Estados Unidos) y la EMA (European Medicines Agency) para el angiomiolipoma renal y el astrocitoma subependimario de células gigantes asociados al complejo de esclerosis tuberosa; todavía no se han establecido aplicaciones para otras manifestaciones del complejo de esclerosis tuberosa. Se necesita una revisión sistemática para establecer la utilidad clínica de la rapamicina o los rapálogos para diversas manifestaciones del complejo de esclerosis tuberosa.

Objetivos: 

Determinar la efectividad de la rapamicina o los rapálogos en pacientes con complejo de esclerosis tuberosa para reducir el tamaño tumoral y otras manifestaciones y para evaluar la seguridad de la rapamicina o los rapálogos con relación a los efectos adversos.

Estrategia de búsqueda (: 

Los autores de la revisión identificaron estudios relevantes del Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials) (CENTRAL), Ovid MEDLINE y en clinicaltrials.gov. Los autores también realizaron búsquedas en recursos relevantes como actas de congresos y libros de resúmenes de conferencias, de p.ej. Tuberous Sclerosis Complex International Research Conferences, otras conferencias relacionadas con el complejo de esclerosis tuberosa y la Human Genome Meeting. Las búsquedas no se restringieron por idioma siempre que hubiese traducciones al inglés disponibles para los informes en idioma diferente al inglés.

Fecha de las últimas búsquedas: 14 marzo 2016.

Criterios de selección: 

Estudios aleatorios o cuasialeatorios de la rapamicina o los rapálogos en pacientes con complejo de esclerosis tuberosa.

Obtención y análisis de los datos: 

Dos autores de la revisión extrajeron los datos de forma independiente mediante formularios estándar de obtención de datos. La recopilación de datos fue verificada por un autor. El riesgo de sesgo de cada estudio fue evaluado de forma independiente por dos autores y verificado por un autor.

Resultados principales: 

La revisión incluyó tres estudios controlados con placebo con un total de 263 participantes (rango de edad 0,8 a 61 años de edad, 122 hombres y 141 mujeres, con duraciones de estudio variables). Se encontraron pruebas de alta calidad excepto por la respuesta a las lesiones cutáneas, que se consideró de baja calidad debido al riesgo de sesgo de deserción. En términos generales, hay 175 participantes en el brazo de tratamiento (rapamicina o everolimús) y 88 en el brazo de placebo. Todos los participantes tenían esclerosis tuberosa compleja según lo comprobado por los criterios de diagnóstico de consenso como mínimo. La calidad en la descripción de los métodos de estudio fue variable, aunque la mayoría de los dominios se evaluaron como en riesgo bajo de sesgo. El cegamiento de los brazos de tratamiento se realizó de forma exitosa en todos los estudios. Sin embargo, dos estudios no informaron la ocultación de la asignación. Dos de los estudios incluidos fueron financiados por Novartis Pharmaceuticals.

Dos estudios (235 participantes) usaron la administración oral (sistémica) de everolimús (rapálogo). Estos estudios informaron la respuesta al tamaño tumoral en cuanto al número de pacientes con una reducción del volumen total de los tumores a un 50% o más en relación con el valor inicial. Significativamente más participantes en el brazo de tratamiento (dos estudios, 162 participantes, pruebas de alta calidad) lograron una reducción del 50% en el tamaño del angiomiolipoma renal, cociente de riesgos 24,69 (intervalo de confianza del 95%: 3,51 a 173,41) (P = 0,001). Para el astrocitoma subependimario de células gigantes, el análisis de un estudio (117 participantes, pruebas de alta calidad) demostró que significativamente más participantes en el brazo de tratamiento lograron una reducción del 50% en el tamaño tumoral, cociente de riesgos 27,85 (intervalo de confianza del 95%: 1,74 a 444,82) (P = 0,02). La proporción de participantes que mostró una respuesta cutánea a partir de los dos estudios incluidos que se analizaron aumentó significativamente en los brazos de tratamiento, cociente de riesgos 5,78 (intervalo de confianza del 95%: 2,30 a 14,52) (P = 0,0002)(dos estudios, 224 participantes, pruebas de alta calidad). En un estudio (117 participantes), la mediana del cambio en la frecuencia de las crisis convulsivas fue de -2,9 en 24 horas (intervalo de confianza del 95%: -4,0 a -1,0) en el grupo de tratamiento versus -4,1 en 24 horas (intervalo de confianza del 95%: -10,9 a 5,8) en el grupo de placebo. En un estudio, uno de cada 79 participantes del grupo de tratamiento versus tres de 39 del grupo de placebo presentaron un aumento en los niveles de creatinina sanguínea, mientras la mediana del cambio de porcentaje en el volumen espiratorio forzado a un segundo en el brazo de tratamiento fue de -1% en comparación con -4% en el brazo de placebo. En un estudio (117 participantes, pruebas de alta calidad), se encontró que los participantes que recibieron tratamiento presentaron un riesgo similar de experimentar eventos adversos en comparación con los que no lo hicieron, cociente de riesgos 1,07 (intervalo de confianza del 95%: 0,96 -1,20) (P = 0,24). Sin embargo, según lo observado en dos estudios (235 participantes, pruebas de alta calidad), el tratamiento dio lugar a significativamente más eventos adversos que resultaron en retiros, la interrupción del tratamiento o la reducción del nivel de la dosis; cociente de riesgos 3,14 (intervalo de confianza del 95%: 1,82 a 5,42) (P = 0,0001).

Un estudio (28 participantes) usó la administración tópica (piel) de rapamicina. Este estudio informó la respuesta a las lesiones cutáneas en cuanto a la percepción de los participantes de la apariencia de la piel después del tratamiento. Hubo una tendencia hacia una mejoría en la percepción de los participantes de la apariencia de la piel, aunque no significativa; cociente de riesgos 1,81 (intervalo de confianza del 95%: 0,80 a 4,06; pruebas de baja calidad) (P = 0,15). Este estudio informó que no hubo ningún evento adverso grave relacionado con el producto de estudio, y no hubo absorción sistémica detectable de la rapamicina durante el período de estudio.

Notas de traducción: 

La traducción y edición de las revisiones Cochrane han sido realizadas bajo la responsabilidad del Centro Cochrane Iberoamericano, gracias a la suscripción efectuada por el Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad del Gobierno español. Si detecta algún problema con la traducción, por favor, contacte con Infoglobal Suport, cochrane@infoglobal-suport.com.

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