Tratamientos sistémicos (comprimidos o inyecciones) administrados para el melanoma metastásico (que se ha extendido del sitio inicial a otras partes del cuerpo)

Antecedentes

El melanoma es el cáncer de piel común más peligroso. El diagnóstico temprano ofrece las mejores probabilidades de curación. Los pacientes afectados por un melanoma en estadio inicial representan cerca del 70% al 80% de todos los pacientes con melanoma y se pueden tratar mediante la extracción quirúrgica del tumor original (conocido como tumor primario). Sin embargo, cuando un melanoma primario se detecta en un estadio posterior, hay un riesgo de diseminación de la enfermedad a los ganglios linfáticos más cercanos (glándulas que forman parte del sistema inmunológico del cuerpo) y a sitios distantes como los pulmones, el hígado, los huesos y el cerebro. En este caso, la quimioterapia sistémica (administración de fármacos que matan las células en todo el cuerpo) y la bioquimioterapia (quimioterapia combinada con sustancias que pueden mejorar la respuesta inmunitaria, conocidas como citoquinas inmunoestimulantes, como la interleucina-2 y el interferón-alfa) han sido los tratamientos principales durante más de tres décadas. Sin embargo, solamente algunos pacientes presentan regresión tumoral, y las probabilidades de curarse son inferiores al 10% después de cinco años del diagnóstico del cáncer que se ha diseminado más allá del tumor primario (enfermedad metastásica).

Durante los últimos años, nuevas clases de fármacos se han utilizado con resultados alentadores. Se intentó comparar los tratamientos sistémicos nuevos con los tratamientos más antiguos, y también entre sí, con respecto a la supervivencia, la aceptabilidad, la respuesta tumoral y la calidad de vida. Estos resultados se evaluaron en pacientes con melanoma metastásico (TNM estadio IV de la AJCC).

Pregunta de la revisión

Se intentó evaluar los efectos de los tratamientos sistémicos en pacientes con melanoma cutáneo metastásico (melanoma del tejido de la piel). Se buscaron ensayos relevantes hasta octubre de 2017 y se incluyeron 122 estudios.

Se resumieron los resultados de los tratamientos del melanoma (administrados de forma sistémica) como la quimioterapia convencional, la bioquimioterapia, así como clases de fármacos más nuevas, como los inhibidores del puesto de control inmune (anticuerpos monoclonales anti-CTLA4 y anti-PD1, que aumentan la actividad antitumoral del sistema inmunológico), los fármacos dirigidos a moléculas pequeñas (inhibidores del BRAF, que se utilizan solamente en los melanomas que contienen mutaciones específicas del gen BRAF que promueve la progresión tumoral, y los inhibidores del MEK, que funcionan a través de la misma vía molecular) y los fármacos antiangiogénicos (que reducen la irrigación de sangre a las células cancerígenas). Se compararon estos tratamientos con la quimioterapia convencional.

Características de los estudios

Los 122 estudios fueron ensayos controlados aleatorios que reclutaron a pacientes con melanoma cutáneo metastásico y compararon tratamientos sistémicos diferentes (28 561 participantes). Los participantes de los estudios fueron pacientes adultos de cualquier sexo, con una media de edad de 57,5 años. Hubo 29 estudios que incluyeron pacientes con cáncer que se había diseminado al cerebro, lo cual es importante porque la detección y el tratamiento de las metástasis cerebrales a menudo plantean desafíos únicos. La mayoría de los tratamientos se compararon con la quimioterapia, y todos los estudios se realizaron en hospitales. Con frecuencia, la compañía farmacéutica que fabricó un fármaco probado también patrocinó el estudio en el cual se evaluó, especialmente en el caso de las nuevas clases de fármacos como los inhibidores del puesto de control inmune y los fármacos dirigidos a moléculas pequeñas.

Resultados clave

En comparación con la quimioterapia convencional, varios tratamientos pueden mejorar la supervivencia libre de progresión de los pacientes con melanoma metastásico. Estos incluyen bioquimioterapia (evidencia de alta calidad), anticuerpos monoclonales anti-CTLA4 más quimioterapia (evidencia de calidad moderada), anticuerpos monoclonales anti-PD1 (evidencia de calidad moderada), inhibidores del BRAF (evidencia de alta calidad), inhibidores del MEK (evidencia de calidad moderada) y fármacos antiangiogénicos (evidencia de calidad moderada). Sin embargo, no se encontraron diferencias con el uso de una combinación de varios agentes de quimioterapia (poliquimioterapia) (evidencia de alta calidad). Además, la combinación de los inhibidores del puesto de control inmune (anticuerpos monoclonales anti-PD1 más anti-CTLA4) funcionó mejor que los anticuerpos monoclonales anti-CTLA4 solos (evidencia de alta calidad), pero los anticuerpos monoclonales anti-PD1 funcionaron mejor que los anticuerpos monoclonales anti-CTLA4 (evidencia de alta calidad). La combinación de los inhibidores de moléculas pequeñas (inhibidores del BRAF más inhibidores del MEK) dio lugar a mejores resultados que los inhibidores del BRAF solos (evidencia de calidad moderada), en los pacientes con melanoma que tiene un cambio en el gen BRAF.

Los anticuerpos monoclonales anti-PD1 mejoraron la supervivencia general de los pacientes en comparación con la quimioterapia estándar (evidencia de alta calidad) o los anticuerpos monoclonales anti-CTLA4 (evidencia de alta calidad). En comparación con la quimioterapia sola, los inhibidores del BRAF (evidencia de alta calidad) y los agentes antiangiogénicos combinados con quimioterapia (evidencia de calidad moderada) también prolongaron la supervivencia general, pero los anticuerpos monoclonales anti-CTLA4 más quimioterapia (evidencia de baja calidad), los inhibidores del MEK (evidencia de baja calidad), los agentes quimioterapéuticos múltiples combinados (poliquimioterapia) (evidencia de alta calidad) o la bioquimioterapia (evidencia de alta calidad) no dieron lugar a una mejoría significativa en la supervivencia general. También se encontró que la combinación de los inhibidores de moléculas pequeñas funcionaron mejor que los inhibidores del BRAF solos (evidencia de alta calidad). Con respecto a la supervivencia general, no hubo datos disponibles sobre de los anticuerpos monoclonales anti-CTLA4 solos en comparación con la combinación de los anticuerpos monoclonales anti-CTLA4 más anti-PD1.

En cuanto a la toxicidad (definida como la aparición de efectos secundarios de grado alto), la bioquimioterapia (evidencia de alta calidad), los anticuerpos monoclonales anti-CTLA4 (evidencia de calidad moderada), la poliquimioterapia (evidencia de calidad moderada) y los inhibidores del MEK (evidencia de calidad moderada) se asociaron con una toxicidad peor en comparación con la quimioterapia. Por el contrario, los anticuerpos monoclonales anti-PD1 parecen ser mejor tolerados que la quimioterapia sola. Los anticuerpos monoclonales anti-PD1 también parecieron ser mejor tolerados que los anticuerpos monoclonales anti-CTLA4. Sin embargo, la calidad de la evidencia que apoya estos resultados se consideró baja. Además, la frecuencia de los efectos secundarios no difirió significativamente entre los anticuerpos monoclonales anti-PD1 más los anticuerpos monoclonales anti-CTLA4 versus los anticuerpos monoclonales anti-CTLA4 solos (evidencia de baja calidad), los fármacos antiangiogénicos combinados con quimioterapia versus quimioterapia (evidencia de baja calidad), los inhibidores del BRAF versus la quimioterapia (evidencia de baja calidad) y la combinación de inhibidores del BRAF más inhibidores del MEK versus inhibidores del BRAF solos (evidencia de calidad moderada).

También se realizó un análisis que comparó tratamientos que no se habían comparado directamente en un estudio. Este análisis se conoce como un metanálisis en red. Para el resultado supervivencia libre de progresión, al analizar solamente la mejor evidencia disponible, se encontraron los siguientes resultados (por favor, adviértase que debido a que el nivel más alto de calidad fue moderado, los siguientes resultados solo se pueden considerar probables):
• la combinación de los inhibidores del puesto de control inmune y la combinación de los fármacos dirigidos a moléculas pequeñas fueron más favorables en comparación con la quimioterapia;
• los inhibidores del BRAF y la combinación de los fármacos dirigidos a moléculas pequeñas fueron más favorables en comparación con los anticuerpos monoclonales anti-CTLA4;
• la bioquimioterapia dio lugar a resultados menos favorables que los inhibidores del BRAF;
• la combinación de los fármacos dirigidos a moléculas pequeñas fue más favorable en comparación con los anticuerpos monoclonales anti-PD1;
• la bioquimioterapia y los inhibidores del MEK dieron lugar a resultados menos favorables que la combinación de los fármacos dirigidos a moléculas pequeñas; y
• la bioquimioterapia dio lugar a resultados menos favorables que la combinación de los inhibidores del puesto de control inmune

Para el resultado toxicidad, al analizar solamente la mejor evidencia disponible, se encontraron los siguientes resultados (nuevamente, la calidad de la evidencia no fue mayor que moderada):
• la combinación de los inhibidores del puesto de control inmune dio lugar a resultados menos favorables que la quimioterapia;
• la combinación de los inhibidores del puesto de control inmune dio lugar a resultados menos favorables que los inhibidores del BRAF;
• la combinación de los inhibidores del puesto de control inmune dio lugar a resultados menos favorables que los anticuerpos monoclonales anti-PD1; y
• la bioquimioterapia fue más favorable en comparación con la combinación de los inhibidores del puesto de control inmune.

Los resultados de la presente revisión indican que la combinación de los fármacos dirigidos a moléculas pequeñas (combinación de inhibidores del BRAF más inhibidores del MEK) es la estrategia de tratamiento más efectiva para los pacientes con melanoma que tienen un cambio en el gen BRAF, al menos con respecto a la supervivencia libre de progresión; sin embargo, este tratamiento de combinación tiene la carga adicional de una tasa mayor de toxicidad grave en comparación con los efectos observados en los pacientes tratados con anticuerpos monoclonales anti-PD1, que se pueden utilizar en todos los tipos de melanoma y califican más alto en cuanto a tolerancia.

Estos resultados se deben confirmar mediante un análisis a largo plazo de los ensayos aleatorios, con atención especial a los efectos sobre la supervivencia general de los pacientes.

Calidad de la evidencia

Los hallazgos con GRADE mostraron que la mayoría de la evidencia fue de calidad alta a moderada en tres (supervivencia general, supervivencia libre de progresión y respuesta tumoral) de cuatro resultados (toxicidad). La calidad de la evidencia se redujo debido al escaso número de participantes en algunas comparaciones, las diferencias entre los estudios y al informe deficiente de los ensayos.

Conclusiones de los autores: 

Se encontró evidencia de alta calidad de que muchos tratamientos ofrecen mejor eficacia que la quimioterapia, en especial en el caso de los tratamientos implementados de forma reciente, como los fármacos dirigidos a moléculas inhibidores del MEK, que se utilizan para tratar el melanoma con mutaciones en genes específicos. En comparación con la quimioterapia, la bioquimioterapia (en este caso, la quimioterapia combinada con interferón-alfa e interleucina-2) y los inhibidores del BRAF mejoraron la supervivencia libre de progresión; Los inhibidores del BRAF (para el melanoma con mutación del BRAF) y los anticuerpos monoclonales anti-PD1 mejoraron la supervivencia general. Sin embargo, no hubo diferencias entre la poliquimioterapia y la monoquimioterapia en cuanto al logro de la supervivencia libre de progresión y la supervivencia general. La bioquimioterapia no mejora significativamente la supervivencia general y tiene tasas mayores de toxicidad en comparación con la quimioterapia.

Hubo alguna evidencia de que los tratamientos combinados funcionaron mejor que los tratamientos únicos: los anticuerpos monoclonales anti-PD1, solos o con anti-CTLA4, mejoraron la supervivencia libre de progresión en comparación con los anticuerpos monoclonales anti-CTLA4 solos. Los anticuerpos monoclonales anti-PD1 funcionaron mejor que los anticuerpos monoclonales anti-CTLA4 en cuanto a la supervivencia general y la combinación de inhibidores del BRAF más inhibidores del MEK se asoció con una mejor supervivencia general para el melanoma con mutación del BRAF, en comparación con los inhibidores del BRAF solos.

La combinación de inhibidores del BRAF más inhibidores del MEK (que solo se puede administrar a pacientes con melanoma con mutación del BRAF) pareció ser el tratamiento más efectivo (según los resultados de la supervivencia libre de progresión), mientras que los anticuerpos monoclonales anti-PD1 parecieron ser el tratamiento menos tóxico y más aceptable.

La calidad de evidencia se redujo debido a imprecisión, heterogeneidad entre los estudios y el informe no óptimo de los ensayos. Los estudios de investigación futuros deben asegurar que se aborden estas influencias que menoscaban la calidad. Las áreas clínicas de los estudios de investigación futuros deben incluir el efecto a más largo plazo de los nuevos agentes terapéuticos (es decir, los inhibidores del puesto de control inmune y los tratamientos dirigidos) sobre la supervivencia general, así como la combinación de los fármacos utilizados en el tratamiento del melanoma; los estudios de investigación también deben estudiar la posible influencia de los marcadores biológicos.

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Antecedentes: 

En general el pronóstico de los pacientes con melanoma cutáneo metastásico, un cáncer de la piel, es deficiente. En fechas recientes, nuevas clases de fármacos (p.ej. fármacos inhibidores del puesto de control inmune y fármacos dirigidos a moléculas pequeñas) han mejorado significativamente el pronóstico de los pacientes, lo que ha cambiado drásticamente el panorama del tratamiento terapéutico del melanoma. Ésta es una actualización de una revisión Cochrane publicada en 2000.

Objetivos: 

Evaluar los efectos beneficiosos y perjudiciales de los tratamientos sistémicos para el melanoma cutáneo metastásico.

Estrategia de búsqueda (: 

Se hicieron búsquedas en las siguientes bases de datos hasta octubre de 2017: registro especializado del Grupo Cochrane de Piel (Cochrane Skin Group Specialised Register), CENTRAL, MEDLINE, Embase y LILACS. También se realizaron búsquedas en cinco registros de ensayos y en la base de datos ASCO en febrero de 2017, y se verificaron las listas de referencias de los estudios incluidos para obtener referencias adicionales de ensayos controlados aleatorios (ECA) relevantes.

Criterios de selección: 

Se consideraron los ECA de tratamientos sistémicos en pacientes con metástasis inoperable de los ganglios linfáticos y melanoma cutáneo metastásico distante en comparación con cualquier otro tratamiento. Se revisaron las listas de referencias de los artículos seleccionados para identificar otras referencias a ensayos relevantes.

Obtención y análisis de los datos: 

Dos autores de la revisión extrajeron los datos y un tercer autor de la revisión verificó de forma independiente los datos extraídos. Se implementó un enfoque de metanálisis en red para realizar comparaciones indirectas y calificar los tratamientos según su efectividad (medida según la repercusión sobre la supervivencia) y efectos perjudiciales (medidos según la aparición de toxicidad de grado alto). Los mismos dos autores de la revisión evaluaron de forma independiente el riesgo de sesgo de los estudios elegibles según las normas Cochrane y la calidad de la evidencia se evaluó según los criterios GRADE.

Resultados principales: 

Se incluyeron 122 ECA (28 561 participantes). De estos ensayos, se incluyeron en los metanálisis 83 ECA que abarcaron 21 comparaciones diferentes. Los participantes incluidos fueron hombres y mujeres con una media de la edad de 57,5 años que se reclutaron en contextos hospitalarios. Veintinueve estudios incluyeron pacientes con cáncer que se había diseminado al cerebro. Las intervenciones se clasificaron en cinco grupos: quimioterapia convencional (que incluye agente único y poliquimioterapia), bioquimioterapia (quimioterapia de combinación con citoquinas como interleucina-2 e interferón-alfa), inhibidores del puesto de control inmune (como los anticuerpos monoclonales anti-CTLA4 y anti-PD1), fármacos dirigidos a moléculas pequeñas utilizados para los melanomas con cambios en genes específicos (como los inhibidores del BRAF y del MEK) y otros agentes (como los fármacos antiangiogénicos). La mayoría de las intervenciones se compararon con la quimioterapia. En muchos casos, los ensayos fueron patrocinados por compañías farmacéuticas que fabricaban el fármaco analizado: lo anterior fue especialmente válido para las clases nuevas de fármacos como los inhibidores del puesto de control inmune y los fármacos dirigidos a moléculas pequeñas.

En comparación con la quimioterapia con agente único, la combinación de agentes quimioterapéuticos múltiples (poliquimioterapia) no se tradujo en una supervivencia significativamente mejor (supervivencia general: CRI 0,99; IC del 95%: 0,85 a 1,16; seis estudios, 594 participantes; evidencia de alta calidad; supervivencia libre de progresión: CRI 1,07; IC del 95%: 0,91 a 1,25; cinco estudios, 398 participantes; evidencia de alta calidad. Los pacientes que recibieron tratamiento combinado probablemente tuvieron la carga adicional de tasas mayores de toxicidad (RR 1,97; IC del 95%: 1,44 a 2,71; tres estudios, 390 participantes; evidencia de calidad moderada). (La toxicidad se definió como la aparición de eventos adversos grado 3 [G3] o mayor según la escala de la Organización Mundial de la Salud.)

En comparación con la quimioterapia, la bioquimioterapia (quimioterapia combinada con interferón-alfa e interleucina-2) mejoró la supervivencia libre de progresión (CRI 0,90; IC del 95%: 0,83 a 0,99; seis estudios, 964 participantes; evidencia de alta calidad), pero no mejoró significativamente la supervivencia general (CRI 0,94; IC del 95%: 0,84 a 1,06; siete estudios, 1317 participantes; evidencia de alta calidad). La bioquimioterapia dio lugar a tasas mayores de toxicidad (RR 1,35; IC del 95%: 1,14 a 1,61; dos estudios, 631 participantes; evidencia de alta calidad).

Con respecto a los inhibidores del puesto de control inmune, los anticuerpos monoclonales anti-CTLA4 más quimioterapia probablemente aumentaron las probabilidades de supervivencia libre de progresión en comparación con la quimioterapia sola (CRI 0,76; IC del 95%: 0,63 a 0,92; un estudio, 502 participantes; evidencia de calidad moderada), pero pueden no mejorar significativamente la supervivencia general (CRI 0,81; IC del 95%: 0,65 a 1,01; dos estudios, 1157 participantes; evidencia de baja calidad). En comparación con la quimioterapia sola, es probable que los anticuerpos monoclonales anti-CTLA4 se asocien con tasas mayores de toxicidad (RR 1,69; IC del 95%: 1,19 a 2,42; dos estudios, 1142 participantes; evidencia de calidad moderada).

En comparación con la quimioterapia, los anticuerpos monoclonales anti-PD1 (inhibidores del puesto de control inmune) mejoraron la supervivencia general (CRI 0,42; IC del 95%: 0,37 a 0,48; un estudio, 418 participantes; evidencia de alta calidad) y probablemente mejoran la supervivencia libre de progresión (CRI 0,49; IC del 95%: 0,39 a 0,61; dos estudios, 957 participantes; evidencia de calidad moderada). Los anticuerpos monoclonales anti-PD1 también pueden dar lugar a menos toxicidad que la quimioterapia (RR 0,55; IC del 95%: 0,31 a 0,97; tres estudios, 1360 participantes; evidencia de baja calidad).

Los anticuerpos monoclonales anti-PD1 funcionaron mejor que los anticuerpos monoclonales anti-CTLA4 con respecto a la supervivencia general (CRI 0,63; IC del 95%: 0,60 a 0,66; un estudio, 764 participantes; evidencia de alta calidad) y la supervivencia libre de progresión (CRI 0,54; IC del 95%: 0,50 a 0,60; dos estudios, 1465 participantes; evidencia de alta calidad). Los anticuerpos monoclonales anti-PD1 pueden dar lugar a mejores resultados de toxicidad que los anticuerpos monoclonales anti-CTLA4 (RR 0,70; IC del 95%: 0,54 a 0,91; dos estudios, 1465 participantes; evidencia de baja calidad).

En comparación con los anticuerpos monoclonales anti-CTLA4 solos, la combinación de anti-CTLA4 más anticuerpos monoclonales anti-PD1 se asoció con una mejor supervivencia libre de progresión (CRI 0,40; IC del 95%: 0,35 a 0,46; dos estudios, 738 participantes; evidencia de alta calidad). Puede no haber diferencias significativas en los resultados de toxicidad (RR 1,57; IC del 95%: 0,85 a 2,92; dos estudios, 764 participantes; evidencia de baja calidad) (los datos de la supervivencia general no estuvieron disponibles).

La clase de fármacos dirigidos a moléculas pequeñas, los inhibidores del BRAF (que son activos exclusivamente contra el melanoma con mutación del BRAF), funcionó mejor que la quimioterapia en cuanto a la supervivencia general (CRI 0,40; IC del 95%: 0,28 a 0,57; dos estudios, 925 participantes; evidencia de alta calidad) y la supervivencia libre de progresión (CRI 0,27; IC del 95%: 0,21 a 0,34; dos estudios, 925 participantes; evidencia de alta calidad), y puede no haber diferencias significativas en la toxicidad (RR 1,27; IC del 95%: 0,48 a 3,33; dos estudios, 408 participantes; evidencia de baja calidad).

En comparación con la quimioterapia, los inhibidores del MEK (que son activos exclusivamente contra el melanoma con mutación del BRAF) pueden no mejorar significativamente la supervivencia general (CRI 0,85; IC del 95%: 0,58 a 1,25; tres estudios, 496 participantes; evidencia de baja calidad), pero probablemente dan lugar a una mejor supervivencia libre de progresión (CRI 0,58; IC del 95%: 0,42 a 0,80; tres estudios, 496 participantes; evidencia de calidad moderada). Sin embargo, los inhibidores del MEK probablemente tienen tasas mayores de toxicidad (RR 1,61; IC del 95%: 1,08 a 2,41; un estudio, 91 participantes; evidencia de calidad moderada).

En comparación con los inhibidores del BRAF, la combinación de inhibidores del BRAF más inhibidores del MEK se asoció con una mejor supervivencia general (CRI 0,70; IC del 95%: 0,59 a 0,82; cuatro estudios, 1784 participantes; evidencia de alta calidad). La combinación de inhibidores del BRAF más inhibidores del MEK también fue probablemente mejor en cuanto a la supervivencia libre de progresión (CRI 0,56; IC del 95%: 0,44 a 0,71; cuatro estudios, 1784 participantes; evidencia de calidad moderada), y parece probable que no haya diferencias significativas en la toxicidad (RR 1,01; IC del 95%: 0,85 a 1,20; cuatro estudios, 1774 participantes; evidencia de calidad moderada).

En comparación con la quimioterapia, la combinación de quimioterapia más fármacos antiangiogénicos probablemente se asoció con una mejor supervivencia general (CRI 0,60; IC del 95%: 0,45 a 0,81; evidencia de calidad moderada) y supervivencia libre de progresión (CRI 0,69; IC del 95%: 0,52 a 0,92; evidencia de calidad moderada). Puede no haber diferencias en cuanto a la toxicidad (RR 0,68; IC del 95%: 0,09 a 5,32; evidencia de baja calidad). Todos los resultados para esta comparación se basaron en 324 participantes de dos estudios.

El metanálisis en red se centró en la quimioterapia como comparador común y los tratamientos actualmente aprobados sobre los que hubo (según los resultados anteriores) evidencia disponible de calidad alta a moderada de eficacia (representada por el efecto del tratamiento sobre la supervivencia libre de progresión) para: bioquimioterapia (con interferón-alfa e interleucina-2); anticuerpos monoclonales anti-CTLA4; anticuerpos monoclonales anti-PD1; anticuerpos monoclonales anti-CTLA4 más anti-PD1; inhibidores del BRAF; inhibidores del MEK, e inhibidores del BRAF más inhibidores del MEK. El análisis (que incluyó 19 ECA y 7632 participantes) generó 21 comparaciones indirectas.

La mejor evidencia (evidencia de calidad moderada) para la supervivencia libre de progresión se encontró en las comparaciones indirectas siguientes:
• las combinaciones de los inhibidores del puesto de control inmune (CRI 0,30; IC del 95%: 0,17 a 0,51) y los fármacos dirigidos a moléculas pequeñas (CRI 0,17; IC del 95%: 0,11 a 0,26) probablemente mejoraron la supervivencia libre de progresión en comparación con la quimioterapia;
• los inhibidores del BRAF (CRI 0,40; IC del 95%: 0,23 a 0,68) y las combinaciones de fármacos dirigidos a moléculas pequeñas (CRI 0,22; IC del 95%: 0,12 a 0,39) probablemente se asociaron con mejor supervivencia libre de progresión en comparación con los anticuerpos monoclonales anti-CTLA4;
• la bioquimioterapia (CRI 2,81; IC del 95%: 1,76 a 4,51) probablemente da lugar a una peor supervivencia libre de progresión en comparación con los inhibidores del BRAF;
• la combinación de los fármacos dirigidos a moléculas pequeñas probablemente mejora la supervivencia libre de progresión (CRI 0,38; IC del 95%: 0,21 a 0,68) en comparación con los anticuerpos monoclonales anti-PD1;
• la bioquimioterapia (CRI 5,05; IC del 95%: 3,01 a 8,45) y los inhibidores del MEK (CRI 3,16; IC del 95%: 1,77 a 5,65) probablemente se asociaron con peor supervivencia libre de progresión en comparación con la combinación de los fármacos dirigidos a moléculas pequeñas; y
• la bioquimioterapia probablemente se asoció con peor supervivencia libre de progresión (CRI 2,81; IC del 95%: 1,54 a 5,11) en comparación con la combinación de los inhibidores del puesto de control inmune.

La mejor evidencia (evidencia de calidad moderada) para la toxicidad se encontró en las comparaciones indirectas siguientes:
• la combinación de los inhibidores del puesto de control inmune (RR 3,49; IC del 95%: 2,12 a 5,77) probablemente aumentó la toxicidad en comparación con la quimioterapia;
• la combinación de los inhibidores del puesto de control inmune probablemente aumentó la toxicidad (RR 2,50; IC del 95%: 1,20 a 5,20) en comparación con los inhibidores del BRAF;
• la combinación de los inhibidores del puesto de control inmune probablemente aumentó la toxicidad (RR 3,83; IC del 95%: 2,59 a 5,68) en comparación con los anticuerpos monoclonales anti-PD1; y
• la bioquimioterapia probablemente se asoció con menor toxicidad (RR 0,41; IC del 95%: 0,24 a 0,71) en comparación con la combinación de los inhibidores del puesto de control inmune.

La calificación según el metanálisis en red indicó que la combinación de inhibidores del BRAF más inhibidores del MEK es la estrategia más efectiva con respecto a la supervivencia libre de progresión, mientras que los anticuerpos monoclonales anti-PD1 se asocian con la toxicidad más baja.

En general, el riesgo de sesgo de los ensayos incluidos se puede considerar limitado. Cuando se consideraron los 122 ensayos incluidos en esta revisión y los siete tipos de sesgo que se evaluaron, se realizaron 854 evaluaciones, y solamente siete (< 1%) asignaron un riesgo alto a seis ensayos.

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