Correctores CFTR, un tratamiento para la fibrosis quística orientado a mutaciones específicas

Pregunta de la revisión

Se consideraron los fármacos (o la combinación de fármacos) que procuran corregir el defecto básico para la mutación más común (F508del) que causa la fibrosis quística (FQ). Se evaluó la repercusión sobre los resultados clínicos que son importantes para los pacientes con FQ (p.ej. supervivencia, calidad de vida, función pulmonar y seguridad).

Antecedentes

El gen de la FQ fabrica una proteína que tiene una función importante en muchas partes del cuerpo al ayudar en el movimiento de las sales a través de las células. Los pacientes con FQ no son capaces de fabricar esta proteína o fabrican una proteína defectuosa. Una mutación común del gen de la FQ es la F508del y más del 80% de los pacientes con FQ tiene al menos una copia de esta variante del gen. Cuando el gen de la FQ está afectado por la F508del, se produce una proteína de tamaño normal, pero no es capaz de moverse a través de la célula de forma correcta. Los experimentos de laboratorio indican que si esta proteína se puede transportar a la pared celular luego podría funcionar, restaurar el movimiento de las sales y corregir los problemas crónicos presentados por los pacientes con FQ. Se examinaron varios agentes que podrían corregir la mutación F508del.

Fecha de la búsqueda

La evidencia es actual a: 24 febrero 2018.

Características de los estudios

Se incluyeron 13 estudios (2215 niños y adultos con FQ) que duraron entre un día y 24 semanas (con un estudio de extensión de dos estudios hasta 96 semanas). Siete estudios (317 participantes) consideraron agentes individuales (monoterapia: 4PBA [también conocido como Buphenyl], CPX, lumacaftor y cavosonstat) versus placebo (un tratamiento simulado que no contiene medicación activa) y seis estudios recientes (1898 participantes) evaluaron el tratamiento de combinación (lumacaftor-ivacaftor o tezacaftor-ivacaftor) versus placebo. En 12 estudios los participantes tenían dos copias de la mutación F508del y en un estudio tenían una mutación F508del y una segunda mutación diferente.

Resultados clave

Monoterapia versus placebo

Estos estudios no informaron muertes ni mejorías clínicamente relevantes en las puntuaciones de la calidad de vida. No hubo evidencia suficiente para mostrar un efecto sobre la función pulmonar. Los efectos secundarios se informaron en todos los estudios, pero es difícil evaluar su relevancia debido al rango de efectos y al número pequeño de participantes en los estudios.

Tratamiento combinado versus placebo

No se informaron muertes en los estudios del lumacaftor-ivacaftor ni del tezacaftor-ivacaftor en los pacientes con dos copias de la mutación F508del y hubo mejorías en la calidad de vida y la función pulmonar. Las tasas de exacerbaciones pulmonares (un brote de los síntomas) también fueron inferiores. Ningún tratamiento combinado se asoció con efectos secundarios graves, aunque los pacientes que recibieron lumacaftor-ivacaftor de forma regular presentaron disnea durante una a dos semanas al comienzo del tratamiento, que generalmente se resolvió sin intervención adicional. Hubo una mayor preocupación en cuanto a que en los estudios más largos algunos pacientes que recibieron lumacaftor-ivacaftor presentaron un ascenso en la presión arterial; dos de estos pacientes (de más de 500 que recibieron la combinación en estos estudios) interrumpieron el tratamiento con lumacaftor-ivacaftor debido a la hipertensión. Estos efectos secundarios no se informaron para la combinación de tezacaftor-ivacaftor. El tratamiento con tezacaftor-ivacaftor todavía no se ha evaluado en niños con FQ menores de 12 años de edad.

Calidad de la evidencia

Se consideró que la calidad general de la evidencia para los resultados medidos varió de baja a alta. Generalmente el diseño del estudio se informó de manera deficiente, lo que impidió emitir una valoración sobre cualquier sesgo potencial, pero hubo menos inquietudes en cuanto a los seis estudios más grandes y más recientes. Se encontró que algunos resultados se omitieron del análisis o no se informaron en siete estudios. Algunos resultados se basaron en estudios únicos que fueron demasiado pequeños para mostrar efectos importantes y los resultados de cinco estudios pueden no ser aplicables a todos los individuos con FQ debido a las edades de los pacientes incluidos (es decir, adultos solamente, niños solamente) o debido al uso de un diseño poco habitual en el que los pacientes recibieron monoterapia y luego tratamiento combinado.

Conclusiones de los autores: 

No hay evidencia suficiente de que la monoterapia con correctores tenga efectos clínicamente importantes en los pacientes con FQ que presentan dos copias de la mutación F508del.

Cada uno de los tratamientos de combinación (lumacaftor-ivacaftor y tezacaftor-ivacaftor) dio lugar a mejorías igualmente pequeñas en los resultados clínicos en los pacientes con FQ; específicamente mejorías en la calidad de vida (evidencia de calidad moderada), en la función respiratoria (evidencia de alta calidad) y tasas inferiores de exacerbaciones pulmonares (evidencia de calidad moderada). El lumacaftor-ivacaftor se asocia con un aumento de la disnea transitoria temprana y aumentos a más largo plazo de la presión arterial (evidencia de alta calidad). Estos efectos adversos no se observaron con el tezacaftor-ivacaftor. El tezacaftor-ivacaftor tiene un mejor perfil de seguridad, aunque no hay datos disponibles para los niños menores de 12 años. En este grupo etario, el lumacaftor-ivacaftor tuvo una marcada repercusión sobre la función respiratoria sin problemas de seguridad inmediatos evidentes, pero este hecho se debe equilibrar con el aumento de la presión arterial y la disnea observadas en los datos a más largo plazo en adultos al considerar esta combinación para el uso en los jóvenes con FQ.

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Antecedentes: 

La fibrosis quística (FQ) es la enfermedad hereditaria más común que acorta la vida en los pacientes descendientes del norte del Europa y es causada por una mutación en el gen que codifica la proteína reguladora de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR, por sus siglas en inglés), que funciona como un transportador de sal. F508del, la mutación más común del CFTR que causa la FQ, se encuentra en hasta el 80% al 90% de los pacientes con FQ. En los pacientes con esta mutación se transcribe un tamaño normal de la proteína, pero es reconocida como plegada de forma deficiente por la célula y es degradada antes de alcanzar la membrana celular, donde se debe posicionar para efectuar el transporte transepitelial de las sales. Esta mutación grave se asocia con una función no significativa del CFTR. El tratamiento correctivo para esta mutación podría repercutir de forma positiva en una proporción importante de la población con FQ.

Objetivos: 

Evaluar los efectos de los correctores de CFTR sobre resultados significativos desde el punto de vista clínico, beneficiosos y perjudiciales, en niños y adultos con FQ y mutaciones del CFTR clase II (con más frecuencia F508del).

Estrategia de búsqueda (: 

Se hicieron búsquedas en el registro de ensayos del Grupo Cochrane de Fibrosis Quística y Enfermedades Genéticas (Cochrane Cystic Fibrosis and Genetic Disorders Group). También se hicieron búsquedas en las listas de referencias de artículos relevantes y en registros de ensayos en línea. Búsqueda más reciente: 24 febrero 2018.

Criterios de selección: 

Ensayos controlados aleatorios (ECA) (diseño paralelo) que compararon correctores de CFTR con placebo en pacientes con FQ y mutaciones clase II. También se incluyeron los ECA que compararon correctores de CFTR combinados con potenciadores de CFTR versus placebo.

Obtención y análisis de los datos: 

Dos autores de la revisión, de forma independiente, extrajeron los datos, evaluaron el riesgo de sesgo y la calidad de la evidencia utilizando los criterios GRADE. Se contactó con los autores de los estudios para obtener datos adicionales.

Resultados principales: 

Se incluyeron 13 ECA (2215 participantes), con una duración de entre un día y 24 semanas. Hubo datos de seguridad adicionales de un estudio de extensión de dos estudios del lumacaftor-ivacaftor a las 96 semanas (1029 participantes). Se evaluó la monoterapia en siete ECA (317 participantes) (4PBA [también conocido como Buphenyl], CPX, lumacaftor o cavosonstat) y el tratamiento combinado en seis ECA (1898 participantes) (lumacaftor-ivacaftor o tezacaftor-ivacaftor) en comparación con placebo. Doce ECA incluyeron a individuos homocigotos para la F508del, un ECA incluyó a participantes con una mutación F508del y una segunda mutación con función residual.

El riesgo de sesgo varió en su repercusión sobre la confianza en los resultados a través de diferentes comparaciones. Algunos resultados se basaron en ECA únicos que fueron demasiado pequeños para mostrar efectos importantes. Para cinco ECA, los resultados pueden no ser aplicables a todos los individuos con FQ debido a los límites de edad de las poblaciones incluidas (es decir, adultos solamente, niños solamente) o el diseño no estándar de la conversión de la monoterapia al tratamiento combinado.

Monoterapia versus placebo

No se informaron muertes y no hubo mejorías clínicamente relevantes en la calidad de vida en ningún ECA. No se dispuso de evidencia suficiente de los estudios individuales para determinar el efecto de cualquiera de los correctores examinados en los resultados de la función pulmonar.

Ningún estudio controlado con placebo de la monoterapia demostró una diferencia en los efectos adversos leves, moderados o graves; sin embargo, es difícil evaluar la relevancia clínica de estos eventos con la variedad de eventos y el número pequeño de participantes.

Tratamiento combinado versus placebo

No se informaron muertes durante los ECA (evidencia de calidad moderada de alta). Las puntuaciones de la calidad de vida (dominio respiratorio) estuvieron a favor del tratamiento de combinación (lumacaftor-ivacaftor y tezacaftor-ivacaftor) en comparación con placebo en todos los puntos temporales. A los seis meses, el lumacaftor (600 mg una vez al día o 400 mg una vez al día) más ivacaftor mejoró las puntuaciones del Cystic Fibrosis Questionnaire (CFQ) en una cantidad pequeña en comparación con placebo (diferencia de medias [DM] 2,62 puntos [intervalo de confianza (IC) del 95%: 0,64 a 4,59]; 1061 participantes; evidencia de alta calidad). Se observó un tamaño similar del efecto para el lumacaftor dos veces al día (200 mg) más ivacaftor (250 mg), aunque la calidad de la evidencia fue baja (DM 2,50 puntos [IC del 95%: 0,10 a 5,10]). El aumento medio en las puntuaciones del CFQ con tezacaftor (100 mg) e ivacaftor (150 mg) dos veces al día fue de aproximadamente 5 puntos (IC del 95%: 3,20 a 7,00; 504 participantes; evidencia de calidad moderada). La función pulmonar medida de acuerdo al cambio relativo en el volumen espiratorio forzado en un segundo (VEF1) % teórico, mejoró con ambas terapias de combinación en comparación con placebo a los seis meses, en el 5,21% con lumacaftor-ivacaftor una vez al día (IC del 95%: 3,61% a 6,80%; 504 participantes; evidencia de alta calidad) y el 2,40% con lumacaftor-ivacaftor dos veces al día (IC del 95%: 0,40% a 4,40%; 204 participantes; evidencia de baja calidad). Un estudio informó un aumento en el VEF1 con tezacaftor-ivacaftor del 6,80% (IC del 95%: 5,30 a 8,30%; 520 participantes; evidencia de calidad moderada).

Más participantes que recibieron la combinación de lumacaftor-ivacaftor informaron disnea transitoria temprana, odds ratio 2,05 (IC del 99% 1,10 a 3,83; 739 participantes; evidencia de alta calidad). Además, los participantes asignados a las dosis de 400 mg dos veces al día de lumacaftor-ivacaftor presentaron una elevación de la presión arterial durante el período de 120 semanas de los estudios iniciales y el estudio de seguimiento de 5,1 mmHg (presión arterial sistólica) y 4,1 mmHg (presión arterial diastólica) (80 participantes; evidencia de alta calidad). Estos efectos adversos no se informaron en los estudios del tezacaftor-ivacaftor.

La tasa de exacerbaciones pulmonares disminuyó en los participantes que recibieron tratamientos adicionales al ivacaftor en comparación con placebo: lumacaftor 600 mg, cociente de riesgos instantáneos (CRI) 0,70 (IC del 95%: 0,57 a 0,87; 739 participantes); lumacaftor 400 mg, CRI 0,61 (IC del 95%: 0,49 a 0,76; 740 participantes); y tezacaftor, CRI 0,64 (IC del 95%: 0,46 a 0,89; 506 participantes) (evidencia de calidad moderada).

Notas de traducción: 

La traducción y edición de las revisiones Cochrane han sido realizadas bajo la responsabilidad del Centro Cochrane Iberoamericano, gracias a la suscripción efectuada por el Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad del Gobierno español. Si detecta algún problema con la traducción, por favor, contacte con Infoglobal Suport, cochrane@infoglobal-suport.com.

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