Pregunta de la revisión
El estrógeno se usa ampliamente para suprimir la ovulación, principalmente como un anticonceptivo. Esta revisión sistemática es la primera que procura evaluar la efectividad y la seguridad de los preparados no anticonceptivos con estrógeno (oral, parche, implante y gel) en el control de los síntomas del síndrome premenstrual (SPM).
Antecedentes
El SPM se caracteriza por un rango de síntomas físicos, psicológicos y conductuales que no son causados por alguna enfermedad orgánica, y que ocurren durante la fase luteínica (segunda mitad) del ciclo menstrual y desaparecen al inicio de la menstruación. En la actualidad se cree que la afección se debe a interacciones complejas entre los esteroides ováricos y los neurotransmisores. Un diagnóstico clínico requiere la confirmación de los síntomas mediante un registro prospectivo durante al menos dos ciclos menstruales y que causen molestias o deterioro considerables en la vida cotidiana (p.ej. trabajo, escuela, actividades sociales, pasatiempos, relaciones interpersonales).
Características de los estudios
La revisión identificó 524 artículos potencialmente relevantes. Sólo cinco ensayos controlados aleatorios cumplieron con los criterios de inclusión, y los mismos compararon estrógeno con placebo en un total de 305 mujeres con diagnóstico clínico de SPM.
Resultados clave
Se encontró evidencia de calidad muy baja para indicar que el estrógeno sin oposición oral administrado en la fase luteínica del ciclo menstrual probablemente es ineficaz para controlar los síntomas del SPM e incluso puede empeorarlos. Hubo evidencia de calidad muy baja para apoyar la efectividad del estrógeno continuo (en forma de parches transdérmicos o implantes subcutáneos) más progestágeno, con un tamaño del efecto pequeño a moderado. Una comparación entre dosis de 200 microgramos y 100 microgramos de estrógeno continuo fue no concluyente con respecto a la efectividad aunque indicó que la dosis inferior tuvo menor probabilidad de causar efectos secundarios. Continúa la incertidumbre con respecto a la seguridad, ya que los estudios identificados fueron demasiado pequeños como para obtener respuestas definitivas. Además, ninguno de los ensayos incluidos consideró los efectos adversos que podrían ocurrir más allá de la duración típica del ensayo de dos a ocho meses. Este hecho indica que la elección de la dosis y la modalidad de administración del estrógeno podrían basarse en la preferencia de la paciente y se modificaría según la efectividad y la tolerabilidad del régimen elegido.
Calidad de las pruebas
La calidad general de la evidencia para todas las comparaciones se calificó como muy baja, principalmente debido al riesgo de sesgo de los estudios incluidos, la imprecisión (debido a los tamaños de la muestra pequeños) y las diferencias entre los estudios.
Se encontró evidencia de calidad muy baja para apoyar la efectividad del tratamiento continuo con estrógeno (parches transdérmicos o implantes subcutáneos) más progestágeno, con un tamaño del efecto pequeño a moderado. Se encontró evidencia de calidad muy baja de un estudio basado en 11 pacientes para sugerir que el estrógeno sin oposición oral en la fase luteínica probablemente es ineficaz y posiblemente es perjudicial para controlar los síntomas del SPM. Una comparación entre dosis de 200 µg y de 100 µg de estrógeno continuo fue no concluyente con respecto a la efectividad, aunque sugirió que la dosis inferior tuvo una menor probabilidad de causar efectos secundarios. Continúa la incertidumbre con respecto a la seguridad, ya que los estudios identificados fueron demasiado pequeños como para obtener respuestas definitivas. Además, ningún ensayo incluido consideró los efectos adversos que podrían ocurrir más allá de la duración típica del ensayo de dos a ocho meses. Este hecho indica que la elección de la dosis y la modalidad de administración del estrógeno podrían basarse en la preferencia de la paciente y se modificaría según la efectividad y la tolerabilidad del régimen elegido.
El síndrome premenstrual (SPM) es un trastorno psicológico y somático de etiología desconocida, con síntomas que habitualmente incluyen irritabilidad, depresión, cambios en el estado de ánimo, timpanismo abdominal, sensibilidad en las mamas y trastornos del sueño. Alrededor de un 3% a un 10% de las pacientes que presentan estos síntomas también pueden cumplir con los criterios del trastorno disfórico premenstrual (TDPM). Los síntomas del SPM reaparecen durante la fase luteínica del ciclo menstrual y se reducen para el final de la menstruación. El SPM es resultado de la ovulación y puede deberse a las interacciones de esteroides ováricos en relación con la disfunción del neurotransmisor. Los trastornos premenstruales tienen un efecto devastador sobre las pacientes, sus familias y su trabajo.
Se han sugerido varias opciones de tratamiento para el SPM, incluidas las intervenciones farmacológicas y quirúrgicas. Los tratamientos que se consideran más efectivos tienden a clasificarse en una de dos categorías: supresión de la ovulación o corrección de una anomalía neuroendocrina especulada.
El estradiol transdérmico aplicado con parche, gel o implante detiene de forma efectiva la ovulación y los cambios hormonales cíclicos que producen los síntomas cíclicos. Estos preparados normalmente se usan para el tratamiento hormonal y contienen dosis de estrógeno inferiores que las encontradas en las pastillas anticonceptivas orales. Se requiere un ciclo acortado de siete días de un progestágeno cada mes para la protección del endometrio aunque puede reproducir los síntomas premenstruales tipo síndrome en estas pacientes.
Determinar la efectividad y la seguridad de los preparados no anticonceptivos con estrógeno en el tratamiento del SPM.
El 14 marzo 2016 se realizaron búsquedas en las siguientes bases de datos: registro especializado del Grupo Cochrane de Ginecología y Fertilidad (Cochrane Gynaecology and Fertility Group (CGF) Specialised Register); Registro Cochrane Central de Estudios (Cochrane Central Register of Studies, CRSO); MEDLINE; Embase; PsycINFO; CINAHL; ClinicalTrials.gov; metaRegister of Controlled trials (mRCT); y en el World Health Organization (WHO) International Clinical Trials Registry Platform (ICTRP) Search Portal. Además, se revisan las listas de referencias de artículos recuperados.
Se incluyeron ensayos con control activo o controlados con placebo publicados y no publicados sobre la eficacia de la administración de preparados no anticonceptivos con estrógeno para el tratamiento del síndrome premenstrual en pacientes en edad fecunda con SPM diagnosticado de acuerdo a al menos dos ciclos prospectivos y sin un trastorno psiquiátrico actual.
Dos autores de la revisión seleccionaron de forma independiente los estudios, evaluaron el riesgo de sesgo, extrajeron los datos sobre los síntomas premenstruales y los efectos adversos e introdujeron los datos en el programa Review Manager 5. Cuando fue posible, se utilizó el análisis de intención de tratar o el análisis de intención de tratar modificado. Los estudios se agruparon mediante un modelo de efectos fijos, y se analizaron los ensayos cruzados (cross-over) como ensayos paralelos. Se calcularon las diferencias de medias estandarizadas (DME) con intervalos de confianza (IC) del 95% para las puntuaciones del síntoma premenstrual. Para los resultados dicotómicos, se calcularon los cocientes de riesgos (CR) y los intervalos de confianza (IC) del 95%. La calidad general de las evidencia se evaluó con los métodos del grupo de trabajo GRADE.
La búsqueda resultó en 524 artículos potencialmente relevantes. Se identificaron cinco ensayos controlados aleatorios (ECA) elegibles (305 mujeres). Se identificaron ensayos que utilizaban comprimidos orales, parches transdérmicos e implantes. Ningún ensayo usó geles.
Un ensayo cruzado (cross-over) pequeño (11 mujeres, tamaño de la muestra efectivo de 22 mujeres al considerar los ensayos cruzados [cross-over]) comparó estrógeno oral en la fase luteínica versus placebo. Los datos fueron de muy baja calidad y no apropiados para el análisis, aunque los autores del estudio informaron que la intervención fue ineficaz y podría agravar los síntomas del SPM. También informaron que no hubo eventos adversos.
Tres estudios compararon el estrógeno continuo con progestágeno versus placebo (con o sin progestágeno). Estos ensayos fueron de calidad razonable, aunque con un alto riesgo de sesgo de deserción y un riesgo incierto de sesgo debido a los posibles efectos de arrastre en dos ensayos cruzados (cross-over). El estrógeno continuo tuvo un efecto positivo pequeño a moderado sobre las puntuaciones de los síntomas generales (DME -0,34; IC del 95%: -0,59 a -0,10; p = 0,005; tres ECA, 158 mujeres, tamaño de la muestra efectivo 267 mujeres, I² = 63%, pruebas de muy baja calidad). La evidencia fue demasiado imprecisa para determinar si los grupos difirieron en las tasas de retiros debido a los efectos adversos (CR 0,64; IC del 95%: 0,26 a 1,58; p = 0,33; tres ECA, 196 mujeres, tamaño de la muestra efectivo 284 mujeres, I² = 0%, pruebas de muy baja calidad). De igual manera, la evidencia fue muy imprecisa en las medidas de los eventos adversos específicos, con grandes dudas en cuanto al verdadero valor del riesgo relativo. Ninguno de los estudios informó sobre los riesgos a largo plazo como el cáncer de endometrio o el cáncer de mama.
Un estudio comparó la dosificación del parche (100 versus 200 µg de estrógeno, con progestágeno en ambos brazos) y tuvo un alto riesgo de sesgo de realización, sesgo de detección y sesgo de deserción. El estudio no halló evidencia de que la dosificación afectara los síntomas generales aunque hubo muchas dudas en cuanto al cálculo del efecto (DME -1,55; IC del 95%: -8,88 a 5,78; P = 0,68, un ECA, 98 mujeres, pruebas de muy baja calidad). La evidencia sobre las tasas de retiros por los eventos adversos fueron demasiado imprecisas para establecer una conclusión (CR 0,70; IC del 95%: 0,34 a 1,46; P = 0,34, un ECA, 107 mujeres, pruebas de muy baja calidad). Sin embargo, pareció que la dosis de 100 µg podría asociarse con un riesgo general inferior de eventos adversos atribuidos al estrógeno (CR 0,51; IC del 95%: 0,26 a 0,99; p = 0,05; un ECA, 107 mujeres, evidencia de muy baja calidad) con grandes dudas en cuanto al cálculo del efecto.
La calidad general de la evidencia para todas las comparaciones fue muy baja, principalmente debido al riesgo de sesgo (específicamente la deserción), la imprecisión y la heterogeneidad estadística y clínica.