Miméticos de la trombopoyetina para pacientes con síndromes mielodisplásicos

Antecedentes

Los síndromes mielodisplásicos (SMD) son un grupo heterogéneo de trastornos de células madre hematopoyéticas asociados con anemia, hemorragias o infecciones provocadas por citopenias periféricas y un progreso prematuro a leucemia mieloide aguda (LMA). Los pacientes en general sufren la enfermedad cuando son ancianos. El trasplante de médula ósea es la única opción para su cura. La trombocitopenia representa una complicación potencialmente mortal en el transcurso de la enfermedad y las opciones de tratamiento alternativas a la transfusión de plaquetas son limitadas. La introducción de los miméticos de la TPO (que aumenta el recuento de plaquetas emulando el efecto de la TPO humana) en el tratamiento del SMD podría aumentar las opciones terapéuticas.

Pregunta de la revisión

El objetivo de esta revisión es investigar en mayor profundidad los miméticos de la TPO para el tratamiento de pacientes con SMD. Se trató de centrar la atención en las modificaciones de la supervivencia general, la mortalidad durante el estudio, la transformación a LMA, la incidencia de eventos hemorrágicos, el requerimiento de transfusión, la calidad de vida relacionada con la salud, todos los eventos adversos y los eventos adversos graves para investigar el efecto de los miméticos de la TPO.

Características de los estudios

Se hicieron búsquedas en las bases de datos médicas como el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials) (CENTRAL), MEDLINE, actas de congresos y en registros de estudios (enero 2000 hasta agosto 2017). Ningún ensayo evaluó un mimético de la TPO (romiplostim o eltrombopag) frente a otro. Se hallaron ocho ensayos elegibles (seis incluidos, dos en curso, uno de los cuales finalizó pero no tiene los resultados finales de los pacientes con SMD) y en la revisión se incluyeron a 746 pacientes adultos. Los ensayos eran aleatorios, doble ciego y administraron ya sea romiplostim o eltrombopag frente a placebo. Cuatro ensayos administraron agentes hipometilantes o inmunorreguladores en combinación con romiplostim o eltrombopag. Sólo se incluyeron adultos.

Resultados clave

No fue posible realizar un metanálisis con los datos de supervivencia general, ya que los datos eran demasiado heterogéneos para agrupar. En lugar de eso, se analizaron los datos de mortalidad. No hubo evidencia de una diferencia entre los miméticos de la TPO y el placebo en cuanto a la mortalidad durante el estudio, la transformación a LMA, el requerimiento de transfusión, los eventos adversos y los eventos adversos graves. Los miméticos de la trombopoyetina probablemente disminuyan la cantidad de pacientes que presentan eventos hemorrágicos. En la población de estudio, 713 de cada 1000 pacientes del brazo de placebo presentaron un evento hemorrágico, en comparación con 656 de cada 1000 (intervalo de confianza [IC] del 95%: 613 a 699) en el brazo de miméticos de la TPO. Ningún ensayo evaluó la calidad relacionada con la salud.

Calidad de la evidencia

La calidad de la evidencia para los resultados de incidencia de eventos hemorrágicos y todos los eventos adversos es moderada debido al alto riesgo de sesgo (pequeños tamaños de la muestra y desigualdades en las características iniciales en tres ensayos, cierre prematuro de dos ensayos, informe selectivo en un ensayo, patrocinio de la industria). La calidad de la evidencia de los resultados de mortalidad durante el estudio y de requerimientos de transfusión es baja, debido a la falta de precisión por el escaso número de eventos y el riesgo de sesgo elevado. Es muy baja para los resultados de transformación a LMA y eventos adversos graves, debido a la muy pequeña cantidad de eventos, el elevado riesgo de sesgo y la heterogeneidad entre los ensayos.

Conclusión

Si bien esta revisión sistemática revela un posible beneficio relevante para el paciente en relación con la disminución de los eventos hemorrágicos para los pacientes adultos evaluados, los futuros ensayos deberían centrarse en resultados relacionados con la seguridad y la eficacia y aspectos de la calidad de vida de los miméticos de la TPO para analizar su consumo diario. La conjetura de un progreso prematuro a LMA no se pudo verificar de manera clara. Debido a la baja cantidad de ensayos incluidos y a los pequeños tamaños de la muestra, existe incertidumbre en los hallazgos de la revisión que exigen una mayor investigación a través de más ensayos y participantes con periodos de seguimiento más prolongados.

Conclusiones de los autores: 

Ningún ensayo evaluó un tipo de mimético de la TPO frente a otro.

Seis ensayos que incluyeron a pacientes adultos analizaron un mimético de la TPO frente a placebo, a veces combinado con tratamiento estándar en ambos brazos. A causa de la incertidumbre en la calidad de la evidencia, los metanálisis revelan que existe escasa o nula diferencia en la mortalidad durante el estudio y un progreso prematuro a LMA. Sin embargo, es necesario investigar más estas conjeturas. El tratamiento con miméticos de la TPO se tradujo en una menor cantidad de pacientes con SMD que presentaron eventos hemorrágicos. No existe evidencia sobre una diferencia entre los grupos de estudio en relación con el requerimiento de transfusión. Los mayores tamaños de la muestra y los seguimientos más prolongados de los futuros ensayos deberían mejorar la estimación de la seguridad y de la eficacia de los miméticos de la TPO; más aún, habría que evaluar la calidad de vida relacionada con la salud. Debido a que existen dos estudios en curso que investigan el eltrombopag (uno ya finalizado, aunque todavía no tiene resultados publicados) nos encontramos a la espera de los resultados para este fármaco.

Leer el resumen completo…
Antecedentes: 

El síndrome mielodisplásico (SMD) es una de las neoplasias hematológicas malignas más frecuentes en la población anciana y se caracteriza por la displasia de células progenitoras con hematopoyesis ineficaz y una elevada tasa de trasformación a leucemia mieloide aguda (LMA). La trombocitopenia representa un trastorno frecuente en los pacientes con SMD con eventos hemorrágicos leves a graves y muerte. Para tratar la trombocitopenia, el tratamiento estándar actual incluye la transfusión de plaquetas, pero desafortunadamente provoca diversos efectos secundarios. Los miméticos de la trombopoyetina (TPO) representan un tratamiento alternativo para los pacientes con SMD con trombocitopenia. Sin embargo, todavía no queda claro, si los miméticos de la TPO afectan el aumento de los blastocitos y, en consecuencia, la progresión prematura a LMA.

Objetivos: 

Evaluar la eficacia y la seguridad de los miméticos de la trombopoyetina (TPO) para pacientes con SMD.

Estrategia de búsqueda (: 

Se hicieron búsquedas de ensayos controlados aleatorios en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials) (CENTRAL), MEDLINE (enero 2000 hasta agosto 2017), registros de ensayos (ISRCTN, EU clinical trials register y clinicaltrials.gov) y en actas de congresos. No se aplicó ninguna restricción de idiomas. Dos autores de la revisión, de forma independiente, examinaron los resultados de la búsqueda y los desacuerdos se resolvieron mediante discusión.

Criterios de selección: 

Se incluyeron ensayos controlados aleatorios que compararon miméticos de la TPO con placebo, sin otros tratamientos ni otros miméticos de la TPO en pacientes con SMD de todos los grupos de riesgo, sin restricciones de sexo, ni edad, ni origen étnico. El tratamiento quimioterápico adicional debía ser idéntico en ambos grupos.

Obtención y análisis de los datos: 

Dos autores de la revisión, de forma independiente, extrajeron los datos y evaluaron la calidad de los ensayos, y los desacuerdos se resolvieron mediante discusión. Se utilizó el cociente de riesgos (CR) para analizar la mortalidad durante el estudio, la transformación a LMA, la incidencia de eventos hemorrágicos, la necesidad de transfusión, todos los eventos adversos, los eventos adversos ≥ grado 3, los eventos adversos graves y la respuesta de las plaquetas. La supervivencia general (SG) y la supervivencia libre de progresión (SLP) se obtuvieron como cocientes de riesgos instantáneos, aunque no pudieron agruparse ya que los resultados se informaron de manera heterogénea. La calidad de vida relacionada con la salud y la duración de la trombocitopenia se habrían analizado como diferencias de medias estandarizadas, pero ningún ensayo informó estos resultados.

Resultados principales: 

No se identificó ningún ensayo que comparara un mimético de la TPO con otro. Se analizaron seis ensayos elegibles con 746 pacientes adultos. Todos los ensayos se informaron como ensayos aleatorios doble ciego que incluían tanto a hombres como a mujeres. Dos ensayos compararon miméticos de la TPO (romiplostim o eltrombopag) con placebo, un ensayo evaluó eltrombopag además del hipometilante azacitidina, dos ensayos analizaron romiplostim además de un hipometilante (azacitidina o decitabina) y un ensayo evaluó romiplostim además del inmunorregulador lenalidomida. Existen más datos sobre romiplostim (cuatro ensayos incluidos, finalizados y de texto completo) que sobre eltrombopag (dos ensayos incluidos: una publicación de texto completo, una publicación del resumen). Debido a los pequeños tamaños de la muestra y a las desigualdades en las características iniciales en tres ensayos y a la finalización temprana de dos ensayos, se determinó que el posible riesgo de sesgo de todos los ensayos incluidos era elevado.

No se pudo agrupar los datos para la SG debido a la heterogeneidad en el informe de los datos. En su lugar, se analizó la mortalidad durante el estudio. Existe escasa o nula evidencia sobre alguna diferencia en la mortalidad durante el estudio para los miméticos de la trombopoyetina en comparación con el placebo (CR 0,97; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,73 a 1,27; N = seis ensayos, 746 pacientes, evidencia de baja calidad). No está claro si el uso de miméticos de la TPO induce una aceleración de la transformación a LMA (CR 1,02; IC del 95%: 0,59 a 1,77; N = 5 ensayos, 372 pacientes, evidencia de muy baja calidad). Los miméticos de la trombopoyetina probablemente mejoren la incidencia de todos los eventos hemorrágicos (CR 0,92; IC del 95%: 0,86 a 0,99; N = 5 ensayos, 390 pacientes, evidencia de calidad moderada). Esto significa que en la población de estudio, 713 de cada 1000 pacientes en el brazo de placebo presentará un evento hemorrágico, en comparación con 656 de cada 1000 (IC del 95%: 613 a 699) en el brazo de miméticos de la TPO. Existe escasa o nula evidencia de una diferencia en cuanto a que los miméticos de la TPO disminuyan en forma significativa la tasa de requerimiento de transfusión (CR 0,83; IC del 95%: 0,66 a 1,05; N = 4 ensayos, 358 pacientes, evidencia de baja calidad). No se hallaron estudios que investigaran la calidad de vida ni la duración de la trombocitopenia.

No existe evidencia de que los pacientes tratados con miméticos de la TPO padezcan más todos los eventos adversos (CR 1,01; IC del 95%: 0,96 a 1,07; N = 5 ensayos, 390 pacientes, evidencia de calidad moderada). Existe incertidumbre acerca de que la cantidad de eventos adversos graves disminuya bajo el tratamiento con miméticos de la TPO (CR 0,89; IC del 95%: 0,54 a 1,46; N = 4 ensayos, 356 pacientes, evidencia de muy baja calidad).

Se identificó un estudio en curso y un estudio marcado como finalizado (marzo 2015), aunque no se publicaron los resultados del SMD de los pacientes (solo los resultados informados de los pacientes con LMA y SMD en forma conjunta). Ambos estudios evalúan a pacientes con SMD tratados con eltrombopag en comparación con placebo.

Notas de traducción: 

La traducción y edición de las revisiones Cochrane han sido realizadas bajo la responsabilidad del Centro Cochrane Iberoamericano, gracias a la suscripción efectuada por el Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad del Gobierno español. Si detecta algún problema con la traducción, por favor, contacte con Infoglobal Suport, cochrane@infoglobal-suport.com.

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