Quimioterapia de dosis alta seguida de trasplante de células madre autólogas para los pacientes con linfoma de Hodgkin recurrente/refractario

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El linfoma de Hodgkin (LH) es una neoplasia maligna de ganglios linfáticos únicos, el sistema linfático, y puede afectar más órganos. Es una enfermedad relativamente poco frecuente que representa dos o tres personas por 100 000 cada año en los países occidentales, aunque es uno de los tipos de cáncer más frecuentes en adultos jóvenes entre 20 y 30 años de edad. El segundo pico de la enfermedad es a partir de los 60 años. Las opciones de tratamiento para el LH han mejorado desde los años ochenta, por lo que incluso los pacientes con estadios avanzados pueden curarse con el tratamiento adecuado. Los abordajes terapéuticos incluyen quimioterapia, radioterapia o quimioterapia combinada con radioterapia (tratamiento de modalidad combinada), de los cuales hoy en día la modalidad combinada es el tratamiento estándar para la mayoría de los pacientes. No obstante, un 15% a un 20% de los pacientes no logran la remisión completa y presentan enfermedades refractarias o recurrencias. Para estos pacientes, la quimioterapia de dosis alta (QTDA) seguida de trasplante de células madre autólogas (TCMA) se ha convertido en la opción óptima de tratamiento. Sin embargo, el impacto de este régimen sobre la supervivencia global sigue siendo incierto. Por lo tanto, se realizó una Revisión Cochrane sobre la eficacia y la seguridad de la QTDA seguida de TCMA en pacientes con LH primario refractario o recurrente. Se efectuaron búsquedas en diversas bases de datos médicas importantes (el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados y MEDLINE) y se resumieron y analizaron las pruebas de los ensayos controlados aleatorios (ECA). Se identificaron tres ECA que se correspondían con los criterios de inclusión predefinidos en los cuales se realizó el tratamiento de 398 pacientes. Se incluyeron dos ensayos que comparaban QTDA seguida de TCMA versus quimioterapia convencional sola, y un ensayo que evaluaba la QTDA secuencial (QTDAS) adicional seguida de TCMA en comparación con QTDA seguida de TCMA.

Ninguno de los dos ensayos que evaluaron la QTDA seguida de TCMA versus quimioterapia convencional mostró mejorías significativas en la supervivencia general, sin embargo, la supervivencia libre de progresión presentó mejorías significativas con QTDA seguida de TCMA. Sólo un ensayo informó eventos adversos y no mostró diferencias entre los brazos del tratamiento. El otro ensayo se interrumpió de forma prematura debido a que los pacientes rechazaron la asignación al azar y solicitaron el TCMA.

Sólo un ensayo evaluó el efecto de la QTDAS antes de la QTDA más TCMA, en comparación con QTDA más TCMA. La supervivencia general y la supervivencia libre de progresión fueron similares en ambos brazos. Sin embargo, después de tres años, hubo una tendencia negativa para el brazo de QTDAS con respecto a la mortalidad, así como un aumento significativo de los eventos adversos.

En resumen, las pruebas disponibles actualmente indican un beneficio para los pacientes con LH recurrente que reciben tratamiento con QTDA seguida de TCMA en comparación con la quimioterapia convencional.

Conclusiones de los autores: 

Las pruebas disponibles actualmente indican un beneficio en la SLP para los pacientes con LH recurrente o refractario después del tratamiento de primera línea que reciben tratamiento con QTDA seguida de TCMA en comparación con los pacientes tratados con quimioterapia convencional. Además, los datos muestran una tendencia positiva con respecto a la SG, aunque se necesitan más ensayos para detectar un efecto significativo.

La intensificación del régimen de QTDA antes de la QTDA seguida de TCMA no mostró una diferencia en comparación con QTDA seguida de TCMA, aunque se asoció con un aumento de los eventos adversos.

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Antecedentes: 

El linfoma de Hodgkin (LH) es una de las neoplasias malignas más frecuentes en adultos jóvenes y se ha convertido en una enfermedad curable para la mayoría de los pacientes, incluso en el estadio avanzado. Después del tratamiento de primera línea, un 15% a un 20% no responden al tratamiento y presentan la recurrencia de la enfermedad. Para dichos pacientes, la quimioterapia de dosis alta (QTDA) seguida de trasplante de células madre autólogas (TCMA) es una opción de tratamiento utilizada con frecuencia.

Objetivos: 

Encontrar el mejor tratamiento disponible con QTDA seguida de TCMA para los pacientes con LH recurrente o refractario después del tratamiento de primera línea.

Estrategia de búsqueda (: 

Se hicieron búsquedas de ensayos controlados aleatorios (ECA) en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Central Register of Controlled Trials) (CENTRAL), MEDLINE, y en actas de congresos relevantes hasta enero 2013. También se estableció contacto con expertos para obtener datos no publicados.

Criterios de selección: 

Se incluyeron ECA que comparaban QTDA seguida de TCMA versus quimioterapia convencional sin TCMA, o versus QTDA secuencial (QTDAS) adicional seguida de TCMA. También se incluyeron ECA con diferentes regímenes de QTDA antes del TCMA en pacientes con LH primario refractario o recurrente después de cualquier tratamiento de primera línea.

Obtención y análisis de los datos: 

Dos autores de la revisión (MR, NS) seleccionaron de forma independientemente los estudios relevantes, extrajeron los datos y evaluaron la calidad de los ensayos. Se utilizaron los cocientes de riesgos instantáneos (CRI) para la supervivencia general (SG) y la supervivencia libre de progresión (SLP), y se calcularon los cocientes de riesgo (CR) para los otros resultados. Todas las medidas se presentaron con intervalos de confianza (IC) del 95%.

La calidad de las pruebas se evaluó mediante el uso de los métodos GRADE.

Resultados principales: 

La búsqueda dio lugar a 1663 referencias potencialmente relevantes, de las cuales se incluyeron tres ensayos con 14 publicaciones, que evaluaban a 398 pacientes. En términos generales, la calidad de los ensayos se evaluó como moderada. Todos los ensayos se informaron como ensayos controlados aleatorios y no enmascarados. Se incluyeron dos ECA que evaluaban el efecto de la QTDA seguida de TCMA en comparación con quimioterapia convencional en un metanálisis. El número de estudios fue muy bajo, por lo tanto, la cuantificación de la heterogeneidad no fue fiable. Se incluyó un ECA adicional (que evaluaba la QTDAS adicional seguida de TCMA versus QTDA seguida de TCMA), que no fue compatible con los metanálisis. Para este ensayo, se realizaron nuevos análisis.

Dos ensayos mostraron una tendencia estadísticamente no significativa con respecto a que la QTDA seguida de TCMA en comparación con quimioterapia convencional aumenta la SG (CRI 0,67; IC del 95%: 0,41 a 1,07; valor de P = 0,10; 157 pacientes, pruebas de calidad moderada). Sin embargo, el aumento en la SLP fue estadísticamente significativo para los pacientes que recibieron tratamiento con QTDA seguida de TCMA (CRI 0,55; IC del 95%: 0,35 a 0,86; valor de P = 0,009; 157 pacientes, pruebas de calidad moderada). Los eventos adversos se informaron sólo en un ensayo y no difirieron de forma estadísticamente significativa entre los brazos de tratamiento. No fue posible establecer conclusiones con respecto a la mortalidad relacionada con el tratamiento (MRT) debido a las pruebas insuficientes (CR 0,61; IC del 95%: 0,16 a 2,22; valor de P = 0,45; 157 pacientes, pruebas de calidad moderada).

Para la segunda comparación, QTDAS más QTDA seguida de TCMA versus QTDA seguida de TCMA no hubo diferencias entre los brazos de tratamiento con respecto a la SG (CRI 0,93; IC del 95%: 0,5 a 1,74; valor de P = 0,816; SG a tres años: QTDAS 80% versus QTDA 87%, 241 pacientes), o a la SLP (CRI 0,87; IC del 95%: 0,58 a 1,30; valor de P = 0,505; 241 pacientes). Siete pacientes murieron en el brazo de QTDAS y uno en el brazo de QTDA debido al aumento de la toxicidad del tratamiento. Los eventos adversos aumentaron con la QTDAS más QTDA seguida de TCMA después de dos ciclos de dexametasona más citarabina de dosis alta más cisplatino (DHAP) (QTDAS 88% versus QTDA 45%, 223 pacientes, valor de P

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