Inmunomoduladores e inmunosupresores para la esclerosis múltiple: un metanálisis de redes

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Se han utilizado varias inmunoterapias para el tratamiento de la EM, aunque no se conoce su efectividad relativa debido al número limitado de estudios de comparación directa. Los autores de esta revisión trataron de evaluar la eficacia y el alcance de los eventos adversos de las inmunoterapias utilizadas comúnmente en pacientes con EM. Se estudiaron once agentes, interferón ß-1b (IFNß-1b) (Betaseron), IFNß-1a (Rebif y Avonex), acetato de glatiramer, natalizumab, mitoxantrona, metotrexato, ciclofosfamida, azatioprina, inmunoglobulinas y corticosteroides a largo plazo.

Se incluyeron 44 estudios hasta 2010 en esta revisión, con un total de 17 401 adultos que presentaban MS remitente-recidivante (EMRR) y sus tipos progresivos (EMPr). Los tratamientos fueron de corta duración, siendo 24 meses la mediana de duración.

Los resultados muestran que:

- hay pruebas de alta calidad de que tanto el natalizumab como el IFNß-1a (Rebif) pueden reducir las recaídas y la progresión de la discapacidad en comparación con placebo; y también son más efectivos que el IFNß-1a (Avonex) en pacientes con EMRR. El natalizumab puede inducir leucoencefalopatía multifocal progresiva, especialmente con más de dos años de tratamiento;

- el IFNß-1b (Betaseron), el acetato de glatiramer y la mitoxantrona también pueden prevenir las recaídas y la progresión de la discapacidad en pacientes con EMRR. Estos tratamientos se asocian con la posibilidad de efectos secundarios a medio y largo plazo, y el equilibrio entre los riesgos y los beneficios podría ser desfavorable;

- el IFNß-1a (Avonex), las inmunoglobulinas intravenosas, la ciclofosfamida y los corticosteroides a largo plazo presentan un equilibrio desfavorable entre riesgos y beneficios para los pacientes con EMRR;

- no hay datos de alta calidad suficientes para aclarar si existe un equilibrio favorable entre los riesgos y los beneficios de la administración de azatioprina;

- también se estudiaron nueve fármacos (IFNß-1b [Betaseron], IFNß-1a [Avonex y Rebif], acetato de glatiramer, mitoxantrona, metotrexato, ciclofosfamida, inmunoglobulinas intravenosas y corticosteroides a largo plazo) en pacientes con EMPr. Hubo pocos estudios de alta calidad y no se encontró ningún fármaco efectivo para prevenir la progresión de la discapacidad en los pacientes con EMPr.

Es importante considerar que no se conoce la eficacia y los riesgos y beneficios de todos estos tratamientos más allá de los dos años, lo cual es un punto muy relevante para una enfermedad de por vida como la EM. Por lo tanto, se necesitan con urgencia estudios sobre la eficacia y la seguridad a largo plazo de las inmunoterapias para la EM. También merece la pena considerar que más del 70% de los estudios incluidos fueron patrocinados por compañías farmacéuticas. Esto podría haber afectado a los resultados de esta revisión.

Conclusiones de los autores: 

La revisión debe proporcionar alguna orientación para los médicos y los pacientes. Sobre la base de las pruebas de alta calidad, el natalizumab y el IFNß-1a (Rebif) son superiores a todos los otros tratamientos para prevenir las recaídas clínicas en la EMRR a corto plazo (24 meses) en comparación con placebo. Las pruebas de calidad moderada apoyan un efecto protector del natalizumab y el IFNß-1a (Rebif) contra la progresión de la discapacidad en la EMRR a corto plazo en comparación con placebo. Estos tratamientos se asocian con eventos adversos graves a largo plazo y su equilibrio entre riesgos y beneficios podría ser desfavorable. El IFNß-1b (Betaseron) y la mitoxantrona posiblemente disminuyeron las probabilidades de que los participantes con EMRR presenten recaídas, en comparación con placebo (pruebas de calidad moderada). No se conoce el equilibrio entre los riesgos y los beneficios de la azatioprina, sin embargo, este agente podría ser efectivo para reducir las probabilidades de que los participantes con EMRR presenten recaídas y la progresión de la discapacidad después de 24 a 36 meses, en comparación con placebo. La ausencia de datos de eficacia convincentes indica que el IFNß-1a (Avonex), las inmunoglobulinas intravenosas, la ciclofosfamida y los esteroides a largo plazo presentan un equilibrio desfavorable entre riesgos y beneficios en relación con la EMRR. Ninguno de los tratamientos incluidos es efectivo en cuanto a la reducción de la progresión de la discapacidad en pacientes con EM progresiva. Es importante considerar que no se conocen los efectos clínicos de todos estos tratamientos más allá de los dos años, un punto relevante para una enfermedad de 30 a 40 años de duración. Las comparaciones directas entre el natalizumab y el IFNß-1a (Rebif) o entre la azatioprina y el IFNß-1a (Rebif) deben ser de prioridad absoluta en el plan de investigación y el seguimiento de las cohortes del ensayo debe ser obligatorio.

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Antecedentes: 

Hay diferentes estrategias terapéuticas disponibles para el tratamiento de la esclerosis múltiple (EM), incluidos los inmunosupresores, los inmunomoduladores y los anticuerpos monoclonales. No se conoce su efectividad relativa para la prevención de las recaídas o la progresión de la discapacidad debido al número limitado de ensayos de comparación directa. Un resumen de los resultados, que incluya comparaciones tanto directas como indirectas de los efectos del tratamiento, podría ayudar a aclarar las dudas mencionadas anteriormente.

Objetivos: 

Calcular la eficacia y la aceptabilidad relativas del interferón ß-1b (IFNß-1b) (Betaseron), el interferón ß-1a (IFNß-1a) (Rebif y Avonex), el acetato de glatiramer, el natalizumab, la mitoxantrona, el metotrexato, la ciclofosfamida, la azatioprina, las inmunoglobulinas intravenosas y los corticosteroides a largo plazo versus placebo u otro agente activo en participantes con EM y proporcionar una clasificación de los tratamientos de acuerdo a su efectividad y equilibrio entre sus riesgos y beneficios.

Estrategia de búsqueda (: 

Se realizaron búsquedas en la Base de Datos Cochrane de Revisiones Sistemáticas, el Registro de Ensayos del Grupo Cochrane de EM y los informes de la Food and Drug Administration (FDA). La búsqueda más reciente se efectuó en febrero de 2012.

Criterios de selección: 

Se consideraron para la inclusión los ensayos controlados aleatorios (ECA) que estudiaban uno de los 11 tratamientos utilizados en adultos con EM y que informaban los resultados de eficacia predefinidos.

Obtención y análisis de los datos: 

La identificación de los resultados de la búsqueda y la extracción de los datos fue realizada de forma independiente por dos autores. La síntesis de datos se logró mediante el metanálisis por pares y el metanálisis de redes realizado dentro de un marco de Bayesian. El grupo de pruebas para los resultados del metanálisis de pares se evaluó según GRADE como de calidad muy baja, baja, moderada o alta.

Resultados principales: 

Se incluyeron 44 ensayos en esta revisión, en los que 17 401 participantes habían sido asignados al azar. Veintitrés ensayos incluyeron la EM remitente-recidivante (EMRR) (9096 participantes, 52%), 18 ensayos incluyeron la EM progresiva (7726; 44%), y tres ensayos incluyeron tanto la EMRR como la EM progresiva (579; 3%). La mayoría de los ensayos incluidos fueron estudios a corto plazo, siendo 24 meses la mediana de duración. Los resultados se originaron principalmente a partir de 33 ensayos sobre el IFNß, el acetato de glatiramer y el natalizumab, los cuales en total contribuyeron con datos de resultado para 9881 participantes (66%).

A partir del metanálisis por pares, se obtuvieron pruebas de alta calidad de que el natalizumab y el IFNß-1a (Rebif) fueron efectivos contra la recurrencia de las recaídas en la EMRR durante los primeros 24 meses del tratamiento en comparación con placebo (odds ratio [OR] 0,32; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,24 a 0,43; OR 0,45; IC del 95%: 0,28 a 0,71; respectivamente); fueron más efectivos que el IFNß-1a (Avonex) (OR 0,28; IC del 95%: 0,22 a 0,36; OR 0,19; IC del 95%: 0,06 a 0,60; respectivamente). El IFNß-1b (Betaseron) y la mitoxantrona posiblemente disminuyeron las probabilidades de que los participantes con EMRR presenten recaídas clínicas en comparación con placebo (OR 0,55; IC del 95%: 0,31 a 0,99; OR 0,15; IC del 95%: 0,04 a 0,54; respectivamente), aunque la calidad de las pruebas sobre estos tratamientos se calificó como moderada. A partir del metanálisis de redes, el fármaco más efectivo pareció ser el natalizumab (OR mediano versus placebo 0,29; intervalos creíbles [ICr] del 95%: 0,17 a 0,51), seguido del IFNß-1a (Rebif) (OR mediano versus placebo 0,44; ICr del 95%: 0,24 a 0,70), la mitoxantrona (OR mediano versus placebo 0,43; ICr del 95%: 0,20 a 0,87), el acetato de glatiramer (OR mediano versus placebo 0,48; ICr del 95%: 0,38 a 0,75), el IFNß-1b (Betaseron) (OR mediano versus placebo 0,48; ICr del 95%: 0,29 a 0,78). Sin embargo, la confianza fue moderada en cuanto a la comparación directa de mitoxantrona e IFNB-1b versus placebo y muy baja en cuanto a la comparación directa de glatiramer versus placebo. El resultado de las recaídas para la EMRR a los tres años de seguimiento no se informó en ninguno de los ensayos incluidos.

La progresión de la discapacidad se basó en los indicadores indirectos en la mayoría de los estudios incluidos y no estuvo disponible para la EMRR más allá de los dos a tres años. El metanálisis por pares indicó, con pruebas de calidad moderada, que el natalizumab y el IFNß-1a (Rebif) posiblemente disminuyeron las probabilidades de que los participantes con EMRR presenten la progresión de la discapacidad a los dos años de seguimiento, con una reducción absoluta del 14% y 10%, respectivamente, en comparación con placebo. El natalizumab y el IFNß-1b (Betaseron) fueron significativamente más efectivos (OR 0,62; IC del 95%: 0,49 a 0,78; OR 0,35; IC del 95%: 0,17 a 0,70; respectivamente) que el IFNß-1a (Avonex) para reducir el número de participantes con EMRR que presentaron la progresión a los dos años de seguimiento y la confianza en este resultado se calificó como moderada. De los metanálisis de redes, la mitoxantrona pareció ser el agente más efectivo para reducir las probabilidades de que los participantes con EMRR presenten la progresión a los dos años de seguimiento, aunque la confianza fue muy baja para la comparación directa de la mitoxantrona versus placebo. Tanto el metanálisis por pares como el de redes revelaron que ninguno de los agentes individuales incluidos en esta revisión fue efectivo en cuanto a la prevención de la progresión de la discapacidad después de dos o tres años en los pacientes con EM progresiva.

No hubo una relación dosis-efecto para ninguno de los tratamientos incluidos con la excepción de la mitoxantrona.

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