Rituximab, ofatumumab y otros anticuerpos monoclonales anti-CD20 para la leucemia linfocítica crónica

La leucemia linfocítica crónica (LLC) es un tipo de cáncer que representa el 25% de todas las leucemias. La enfermedad es el tipo de cáncer más común del sistema linfático en los países occidentales y se caracteriza por un curso clínico y un pronóstico sumamente variables. Algunos pacientes pueden presentar síntomas mínimos o ningún síntoma durante muchos años con una esperanza de vida normal, sin requerir tratamiento. Otros presentan síntomas al momento del diagnóstico o poco después, y pueden experimentar complicaciones infecciosas y autoinmunes, lo cual da lugar a una reducción del tiempo de vida. El tratamiento estándar incluye quimioterapia con uno o más agentes. Actualmente se agregan anticuerpos monoclonales, especialmente alemtuzumab y rituximab. Sin embargo, el impacto de estos agentes sigue siendo incierto, debido a que hubo indicios de un aumento de la supervivencia general, aunque también se observó un riesgo de contraer infecciones graves en los ensayos no aleatorios. En esta revisión sistemática se resumieron y analizaron las pruebas de los ensayos controlados aleatorios sobre la eficacia y la seguridad de los anticuerpos monoclonales anti-CD20 (como rituximab y ofatumumab) para el tratamiento de la LLC. Se realizaron búsquedas en bases de datos médicas, tales como EMBASE, MEDLINE y CENTRAL, y se encontraron siete ensayos controlados aleatorios que cumplieron los criterios de inclusión. Los ensayos incluidos compararon anticuerpos anti-CD20, en particular rituximab, con ningún tratamiento adicional o con el tratamiento anticanceroso para la LLC, de forma independiente de si los pacientes presentaban un diagnóstico reciente o la recidiva de la enfermedad. Sólo se pudieron incluir cinco de los siete ensayos identificados en uno de los dos metanálisis que se realizaron.

Se incluyeron tres ensayos (N= 1421) en el metanálisis que evaluaron la eficacia de la quimioterapia más rituximab en comparación con quimioterapia sin tratamiento adicional. El metanálisis mostró que para los pacientes que recibieron rituximab adicional se observó una mejoría estadísticamente significativa en la supervivencia general y un tiempo más largo sin progresión de la enfermedad. El tratamiento con rituximab causó más eventos adversos, aunque este hecho no dio lugar a una diferencia estadísticamente significativa con respecto a la muerte causada por el tratamiento. Sin embargo, los pacientes que fueron tratados en estos ensayos no sufrieron otros problemas graves de salud además de LLC; por lo tanto, aún no se conoce si los pacientes con comorbilidad grave se beneficiarán con esta opción de tratamiento.

En resumen, este metanálisis indicó que los pacientes que recibieron quimioterapia más rituximab se beneficiaron en cuanto a la supervivencia en comparación con los que recibieron quimioterapia sola. Por lo tanto, apoya la recomendación de rituximab en combinación con fludarabina y ciclofosfamida como una opción para el tratamiento de primera línea así como para los pacientes con LLC recidivante o poco receptiva. La investigación adicional debe centrarse en la evaluación de los beneficios del agregado de rituximab a otros regímenes de quimioterapia diferentes a la fludarabina con ciclofosfamida para tratar a los pacientes que no recibieron tratamiento anterior, con recidivas o poco receptivos. También debe evaluar si los pacientes con comorbilidad grave se beneficiarán a partir del agregado de rituximab a la quimioterapia.

Las pruebas disponibles con respecto a las comparaciones evaluadas de otros cuatro ensayos no fueron suficientes para establecer conclusiones finales. Dos ensayos evaluaron la poliquimioterapia en combinación con rituximab versus alemtuzumab respectivamente. Un ensayo evaluó dos esquemas diferentes de rituximab: rituximab administrado de forma concurrente con el tratamiento primario más tratamiento con rituximab administrado de forma posterior al tratamiento primario versus tratamiento primario solo con administración posterior de rituximab. Un ensayo investigó dos dosificaciones diferentes (500 mg y 1000 mg) de ofatumumab además de fludarabina con ciclofosfamida.

Se necesitan ensayos controlados aleatorios (ECA) para determinar los efectos clínicos de los anticuerpos anti-CD20 nuevos, como ofatumumab o GA101, en comparación con rituximab. Se conoce la existencia de 16 estudios en curso, incluidos tres ensayos que comparan ofatumumab con o sin quimioterapia adicional versus ningún tratamiento. Los resultados de estos ensayos estarán incluidos en una actualización de esta revisión y podrían dar lugar a conclusiones diferentes y permitir un juicio sobre la eficacia y la seguridad general del anticuerpo monoclonal anti-CD20 en el tratamiento de la LLC.

Conclusiones de los autores: 

Este metanálisis mostró que los pacientes que recibieron quimioterapia más rituximab se benefician en cuanto a la SG así como la SLP en comparación con los que recibieron quimioterapia sola. Por lo tanto, apoya la recomendación del uso de rituximab en combinación con FluC como una opción para el tratamiento de primera línea así como para los pacientes con LLC recidivante o poco receptiva. La evidencia disponible con respecto a las otras comparaciones evaluadas no fue suficiente para deducir conclusiones finales.

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Antecedentes: 

La leucemia linfocítica crónica (LLC) representa el 25% de todas las leucemias y es la neoplasia linfoide más común en los países occidentales. Los tratamientos estándar incluyen mono o poliquimioterapias, generalmente combinadas con anticuerpos monoclonales como rituximab o alemtuzumab. Sin embargo, el impacto de estos agentes sigue siendo incierto debido a que hay indicios de un aumento del riesgo de contraer infecciones graves.

Objetivos: 

Los objetivos de esta revisión son proporcionar una respuesta basada en pruebas con respecto a los efectos clínicos beneficiosos y perjudiciales de los anticuerpos monoclonales anti-CD20 (como rituximab, ofatumumab, GA101) en comparación con ningún tratamiento adicional o con otros tratamientos contra la leucemia en pacientes con LLC, de forma independiente del estado de la enfermedad.

Estrategia de búsqueda (: 

Se realizaron búsquedas de ensayos controlados aleatorios (ECA) en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials, The Cochrane Library número 12, 2011), MEDLINE (desde enero 1990 hasta 4 enero 2012), y EMBASE (desde 1990 hasta 20 marzo 2009) así como en actas de congresos (American Society of Hematology, American Society of Clinical Oncology, European Hematology Association y la European Society of Medical Oncology).

Criterios de selección: 

Se incluyeron ECA que examinaban los anticuerpos monoclonales anti-CD20 en comparación con ningún tratamiento adicional o con el tratamiento contra la leucemia como quimioterapia o anticuerpos monoclonales en pacientes con LLC recién diagnosticada o con recidivas de la enfermedad.

Obtención y análisis de los datos: 

Se utilizaron los cocientes de riesgos instantáneos (CRI) como medidas del efecto para la supervivencia general (SG), la supervivencia libre de progresión (SLP) y el tiempo hasta el próximo tratamiento, y los cocientes de riesgos (CR) para las tasas de respuesta, la mortalidad relacionada con el tratamiento (MRT) y los eventos adversos (EA). Dos autores de la revisión, de forma independiente, extrajeron los datos y evaluaron la calidad de los ensayos.

Resultados principales: 

Se analizaron un total de 1150 registros. Se identificaron siete ECA que involucraron a 1763 pacientes, pero sólo se pudieron incluir cinco en los dos metanálisis separados que se realizaron. Se consideró que la calidad global de estos ensayos fue de moderada a elevada. Todos los ensayos eran estudios aleatorios y no enmascarados. Sin embargo, dos ensayos fueron publicados sólo como resúmenes, por lo tanto, no fue posible evaluar el riesgo potencial de sesgo de forma detallada.

Tres ECA (N= 1421) evaluaron la eficacia de los anticuerpos monoclonales anti-CD20 (es decir rituximab) más quimioterapia en comparación con quimioterapia sola. Los metanálisis mostraron un beneficio estadísticamente significativo en la SG (CRI 0,78; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,62 a 0,98; p = 0,03; el número necesario a tratar para un efecto beneficioso adicional [NNTB] fue de 12) y la SLP (CRI 0,64; IC del 95%: 0,55 a 0,74; p < 0,00001) para los pacientes que recibieron rituximab. En el brazo de rituximab ocurrieron más EA, grado tres o cuatro de la Organización Mundial de la Salud (OMS) (3 ensayos, N= 1398; CR 1,15; IC del 95%: 1,08 a 1,23; p < 0,0001; el número necesario para dañar para un resultado perjudicial adicional [NNTD] fue de 9), pero que no dieron lugar a una diferencia estadísticamente significativa con respecto a la MRT (3 ensayos, N= 1415; CR 1,19; IC del 95%: 0,70 a 2,01; p = 0,52).

Dos ensayos (N= 177) evaluaron rituximab versus alemtuzumab. Ningún estudio informó la SG o la SLP. No hubo diferencias estadísticamente significativas entre los brazos con respecto a la tasa de respuesta completa (TRC) (CR 1,21; IC del 95%: 0,94 a 1,58; p = 0,14) o la MRT (CR 0,31; IC del 95%: 0,06 a 1,51; p = 0,15). Sin embargo, el ensayo CLL2007FMP se interrumpió de forma temprana debido a un aumento de la mortalidad en el brazo de alemtuzumab. En este brazo ocurrieron más EA graves (43% con alemtuzumab versus 22% con rituximab; P = 0,006).

Dos ensayos evaluaron dosificaciones o esquemas diferentes de anticuerpos monoclonales anti-CD20. Un ensayo (N= 104) evaluó dos esquemas diferentes de rituximab (brazo concurrente: fludarabina más rituximab [Flu-R] más consolidación con rituximab versus brazo secuencial: fludarabina sola más consolidación con rituximab). La comparación del régimen concurrente versus secuencial de rituximab mostró una diferencia estadísticamente significativa en la TRC con 33% en el brazo concurrente y 15% en el brazo secuencial (p = 0,04), que no dio lugar a diferencias estadísticamente significativas con respecto a la SG (CRI 1,14; IC del 95%: 0,20 a 6,65; p = 0,30) o la SLP (CRI 0,96; IC del 95%: 0,43 a 2,15; p = 0,11). Además los resultados no mostraron ninguna diferencia en los EA que ocurrieron, excepto por la neutropenia, que se observó más a menudo en los pacientes del brazo concurrente. El otro ensayo (N= 61) investigó dos dosificaciones diferentes (500 mg y 1000 mg) de ofatumumab además de FluC. El brazo que investigó el ofatumumab no evaluó la SG y la SLP mediana no se había alcanzado debido al seguimiento corto mediano de ocho meses. No mostró ninguna diferencia estadísticamente significativa entre los brazos con respecto a la TRC (32% en el brazo del FCO500 versus 50% en el brazo del FCO1000; p = 0,10) o los EA (anemia, neutropenia, trombocitopenia).

Notas de traducción: 

La traducción y edición de las revisiones Cochrane han sido realizadas bajo la responsabilidad del Centro Cochrane Iberoamericano, gracias a la suscripción efectuada por el Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad del Gobierno español. Si detecta algún problema con la traducción, por favor, contacte con Infoglobal Suport, cochrane@infoglobal-suport.com.

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