Pregunta de la revisión
Esta es la primera actualización de una revisión publicada en la Base de Datos Cochrane de Revisiones Sistemáticas (Cochrane Database of Systematic Reviews) (2011, número 11).
La quimioterapia ha mejorado el pronóstico para los pacientes con cáncer y algunas afecciones no cancerosas; sin embargo, este tratamiento en las mujeres se puede asociar con insuficiencia de la función ovárica. Una hormona llamada hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), ya sean agonistas o antagonistas, puede hacer que los ovarios sean menos sensibles a los efectos de los fármacos de la quimioterapia. Esta revisión se realizó para establecer si los análogos de GnRH pueden prevenir el daño a los ovarios causado por la quimioterapia en mujeres premenopáusicas que reciben tratamiento de quimioterapia para el cáncer u otras enfermedades.
Características de los estudios
Se realizaron búsquedas en la literatura médica hasta noviembre de 2018 y se seleccionaron los ensayos controlados aleatorizados (ECA) en los que las mujeres se aleatorizaron a dos (o más) grupos, para probar si los análogos de GnRH administrados antes o junto con la quimioterapia podían prevenir el daño a los ovarios de las mujeres causado por la quimioterapia. Los estudios incluidos fueron financiados por universidades, centros de investigación o empresas farmacéuticas. Todos los ensayos tuvieron baja calidad metodológica.
Resultados clave
Se incluyeron 12 ECA con 1369 mujeres que recibieron quimioterapia. Los estudios examinaron a las mujeres a las que se les administró agonista de la GnRH más quimioterapia en comparación con la quimioterapia sola (Grupo 1) o a las mujeres a las que se les administró cotratamiento agonista-antagonista de la GnRH más quimioterapia en comparación con la quimioterapia sola (Grupo 2).
Para el Grupo 1, se encontró que el agonista de la GnRH tuvo un efecto protector sobre la función ovárica, lo que podría reducir la tasa de insuficiencia ovárica prematura (evidencia de certeza moderada) y aumentar la tasa de ovulación (evidencia de certeza baja). La incidencia de recuperación o mantenimiento de la menstruación (períodos) durante el seguimiento de 12 meses en el grupo de agonistas de la GnRH fue mayor que en el grupo control, pero no se observaron diferencias cuando las mujeres fueron objeto de seguimiento durante más de 12 meses (evidencia de baja certeza). No hubo diferencias en las tasas de embarazo entre los grupos (evidencia de baja certeza); sin embargo, no estuvo claro si las mujeres estaban tratando de quedar embarazadas. No hubo diferencias en los efectos secundarios, incluidos los sofocos, la sequedad vaginal, los dolores de cabeza y la depresión entre los grupos (evidencia de certeza muy baja a moderada).
Un ECA proporcionó evidencia limitada para el Grupo 2 y mostró que el cotratamiento con agonistas y antagonistas de GnRH no tuvo efectos protectores sobre los ovarios con respecto a la recuperación o el mantenimiento de la menstruación y la tasa de embarazo (evidencia de muy baja certeza).
Conclusions
El agonista de la hormona liberadora de gonadotropina parece ser efectivo para proteger los ovarios durante la quimioterapia con respecto a la recuperación o el mantenimiento de la menstruación, la insuficiencia ovárica prematura y la ovulación. La evidencia sobre las tasas de embarazo no fue suficiente y es necesario realizar más estudios de investigación. La evidencia tampoco fue suficiente para evaluar el efecto del cotratamiento agonista-antagonista con GnRH sobre la función ovárica con la quimioterapia.
El agonista de la hormona liberadora de gonadotropina parece ser efectivo para proteger los ovarios durante la quimioterapia con respecto a la recuperación o el mantenimiento de la menstruación, la insuficiencia ovárica prematura relacionada con el tratamiento y la ovulación. La evidencia sobre la protección de la fertilidad no fue suficiente y es necesario realizar más estudios de investigación. La evidencia tampoco fue suficiente para evaluar el efecto del cotratamiento agonista-antagonista de la GnRH sobre la protección ovárica contra la quimioterapia. Los estudios incluidos difirieron en algunos aspectos importantes del diseño, y en su mayoría no tuvieron un análisis de subgrupos determinado por la edad. Se deben realizar ECA grandes y bien diseñados con una duración mayor del seguimiento para aclarar los efectos de los análogos de GnRH en la prevención de la insuficiencia ovárica inducida por la quimioterapia, especialmente en diferentes grupos de edades o con diferentes regímenes de quimioterapia. Además, los estudios deben abordar los efectos sobre las tasas de embarazo y el tratamiento antitumoral.
Ésta es una actualización de la revisión original publicada en la Base de Datos Cochrane de Revisiones Sistemáticas 2011, número 11 y actualizada en 2015, Número 4.
La quimioterapia ha mejorado significativamente el pronóstico de las pacientes con enfermedades malignas y algunas afecciones no malignas. Sin embargo, este tratamiento se asocia con toxicidad ovárica. La administración de análogos de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), ya sean agonista o antagonistas, puede tener un efecto protector sobre los ovarios. El mecanismo primario de acción de los análogos de GnRH es la supresión de los niveles de gonadotropina para estimular el medio hormonal prepuberal y posteriormente impedir que maduren los folículos primordiales, y reducir así el número de folículos que son más vulnerables a la quimioterapia.
Evaluar la eficacia y la seguridad de los análogos de GnRH administrados antes o de forma paralela a la quimioterapia para prevenir el daño ovárico relacionado con la quimioterapia en pacientes premenopáusicas con afecciones malignas o no malignas.
La búsqueda para la revisión original se realizó en julio de 2011 y para la primera actualización en julio de 2014. Para esta actualización se hicieron búsquedas en las siguientes bases de datos en noviembre de 2018: el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials) (CENTRAL), MEDLINE, Embase y la Chinese Biomedicine Database (CBM).
Fueron elegibles para inclusión en la revisión los ensayos controlados aleatorizados (ECA) en todos los idiomas que examinaron los efectos de los análogos de GnRH para la insuficiencia ovárica inducida por la quimioterapia en pacientes premenopáusicas.
Los autores de la revisión de forma independiente extrajeron los datos y evaluaron la calidad de los ensayos con la herramienta Cochrane de "Riesgo de sesgo". Los datos binarios se analizaron mediante los riesgos relativos (RR) con sus intervalos de confianza (IC) del 95%, y para los datos continuos se utilizó la diferencia de medias estandarizada (DME) para combinar los ensayos. En los análisis se aplicó el modelo de efectos aleatorios. Se utilizaron los criterios GRADE para producir una tabla de “Resumen de los hallazgos” para los principales resultados de interés.
Se incluyeron 12 ECA con 1369 mujeres entre 12 y 51,1 años de edad. A las participantes se les diagnosticó neoplasia maligna de mama, de ovario o linfoma de Hodgkin, y en su mayoría recibieron quimioterapia con alquilantes o complejos de platino. Los estudios incluidos fueron financiados por universidades (n = 1), centros de investigación (n = 4) o empresas farmacéuticas (n = 1). La mayoría de los ensayos tuvieron riesgo alto o incierto de sesgo.
Comparación 1: Agonista de GnRH más quimioterapia versus quimioterapia sola
La incidencia de recuperación o mantenimiento de la menstruación fue 178/239 (74,5%) en el grupo de agonista de la GnRH y 110/221 (50,0%) en el grupo control durante un período de seguimiento no mayor de 12 meses (RR 1,60; IC del 95%: 1,14 a 2,24; cinco estudios, 460 participantes; I2 = 79%; evidencia de baja certeza), con un efecto general que favoreció al tratamiento con agonista de GnRH (p = 0,006). Sin embargo, no se observaron diferencias durante un período de seguimiento mayor de 12 meses entre estos dos grupos (p = 0,24). En el grupo de agonista de GnRH, 326/447 participantes tuvieron recuperación o mantenimiento de la menstruación (72,9%) en comparación con el grupo control, en el cual 276/422 participantes tuvieron recuperación o mantenimiento de la menstruación (65,4%) durante un período de seguimiento mayor de 12 meses (RR 1,08; IC del 95%: 0,95 a 1,22; 8 estudios, 869 participantes; I2 = 56%; evidencia de baja certeza).
La incidencia de recuperación o mantenimiento de la menstruación fue 43/401 (10,7%) en el grupo de agonista de la GnRH y 96/379 (25,3%) en el grupo control (RR 0,44; IC del 95%: 0,31 a 0,61; cuatro estudios, 780 participantes; I2 = 0%; evidencia de moderada certeza), con un efecto general que favoreció al tratamiento con agonista de GnRH (p < 0,00001).
La incidencia de embarazo fue 32/356 (9,0%) en el grupo de agonista de la GnRH y 22/347 (6,3%) en el grupo control (RR 1,59; IC del 95%: 0,93 a 2,70; siete estudios, 703 participantes; I2 = 0%; evidencia de baja certeza), sin diferencias entre los grupos (p = 0,09). Sin embargo, es necesario tener precaución con respecto a esta conclusión porque no hubo datos suficientes acerca de si las participantes tenían la intención de quedar embarazadas.
La incidencia de recuperación o mantenimiento de la menstruación fue 29/47 (61,7%) en el grupo de agonista de la GnRH y 12/48 (25,0%) en el grupo control (RR 2,47; IC del 95%: 1,43 a 4,26; dos estudios, 95 participantes; I2 = 0%; evidencia de certeza baja), con un efecto general que favoreció al tratamiento con GnRH (p = 0,001).
Los efectos adversos más comunes de los análogos de GnRH incluyeron sofocos, sequedad vaginal, síntomas urogenitales y cambios de humor. El análisis combinado de los datos de seguridad no mostró diferencias en los efectos adversos entre el grupo de agonistas de GnRH y el grupo control.
Comparación 2: Cotratamiento con agonista-antagonista de GnRH más quimioterapia versus quimioterapia sola
Solo un ECA analizó el cotratamiento agonista-antagonista de GnRH. La evidencia limitada mostró que la incidencia de recuperación o mantenimiento de la menstruación fue 20/25 (80%) en ambos grupos durante un período de seguimiento de 12 meses (RR 1,00; IC del 95%: 0,76 a 1,32; 50 participantes; evidencia de muy baja certeza), sin diferencias entre los grupos (p = 1,00). En el grupo de agonista de GnRH, 13/25 participantes tuvieron recuperación o mantenimiento de la menstruación (52,0%) en comparación con el grupo control, en el que 14/25 participantes tuvieron recuperación o mantenimiento de la menstruación (56,0%) durante un período de seguimiento mayor de 12 meses (RR 0,93; IC del 95%: 0,56 a 1,55; 50 participantes, evidencia de muy baja certeza), sin diferencias entre los grupos (p = 0,78). La incidencia de embarazo fue 1/25 (4,0%) en el grupo de agonista de GnRH y 0/25 (0%) en el grupo control (RR 3,00; IC del 95%: 0,13 a 70,30; 50 participantes; evidencia de muy baja certeza), sin diferencias entre los grupos (p = 0,49).
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