Inhibidores de la angiogénesis para el tratamiento del cáncer de ovario

El cáncer de ovario es el séptimo cáncer más frecuente en las mujeres en todo el mundo, con una incidencia anual de cerca de 6,3 casos por 100 000 mujeres y una tasa de mortalidad anual de 3,8 por 100 000 mujeres. El tratamiento estándar del cáncer de ovario avanzado incluye generalmente la cirugía para eliminar el cáncer tanto como sea posible ("citorreducción"), así como la quimioterapia con platino, con o sin el agregado de un taxano. Sin embargo, a pesar de las buenas respuestas iniciales a los agentes con platino y a los taxanos, la mayoría de las mujeres presentan recidiva de la enfermedad, requieren tratamiento adicional con quimioterapia y con el tiempo desarrollan resistencia a los fármacos quimioterapéuticos convencionales.

Muchos investigadores tratan de encontrar fármacos nuevos dirigidos a diferentes vías para tratar el cáncer de ovario que se ha vuelto resistente a la quimioterapia estándar. Uno de los objetivos es la vía de la angiogénesis: el crecimiento de vasos sanguíneos de neoformación. Aunque los vasos sanguíneos de neoformación se pueden formar como parte de los procesos normales del cuerpo, los cánceres son especialmente dependientes de la angiogénesis porque necesitan de la irrigación sanguínea para crecer. Es de esperar que los fármacos que inhiben el crecimiento de vasos sanguíneos de neoformación disminuyan o detengan la progresión del cáncer.

En esta revisión se encontraron pruebas de cinco estudios que compararon fármacos que inhiben la angiogénesis versus quimioterapia estándar (carboplatino + paclitaxel) o placebo.

Dos ensayos analizaron el efecto de agregar bevacizumab a la quimioterapia convencional en mujeres a las que se les había diagnosticado recientemente el cáncer de ovario y a las que se les realizó cirugía de citorreducción. Se administró bevacizumab conjuntamente con la quimioterapia y luego se continuó (llamado tratamiento de mantenimiento). Al agrupar los resultados de estos dos ensayos no hubo efectos beneficiosos significativos de agregar bevacizumab a la quimioterapia estándar en cuanto al tiempo de supervivencia, pero hubo pruebas bastante sólidas de que este tratamiento podría disminuir el crecimiento del cáncer (aumento de la supervivencia libre de progresión [SLP]). Sin embargo, los ensayos también mostraron que hubo peores efectos secundarios en las mujeres que recibieron bevacizumab además de la quimioterapia (en particular hipertensión arterial, problemas intestinales graves y hemorragia). Uno de estos dos ensayos también analizó el efecto de administrar bevacizumab concurrentemente con la quimioterapia (sin continuar después), y no encontró una mejoría significativa en el tiempo de supervivencia ni en la disminución del crecimiento del cáncer, pero encontró un aumento significativo de la hipertensión arterial moderada y grave.

Un tercer ensayo examinó el agregado de un agente diferente (AMG 386) a la quimioterapia con paclitaxel en mujeres con cáncer de ovario recidivante. El ensayo comparó el agregado de una dosis mayor o inferior de AMG 386 a placebo. No encontró mejorías en la supervivencia con una dosis mayor o inferior de AMG 386, pero se indicó que podría disminuir el crecimiento del cáncer. No pareció aumentar los efectos secundarios.

Se identificaron otros dos ensayos; uno que comparó placebo con BIBF 1120 y otro que comparó placebo con VEGF (vascular endothelial growth factor [factor de crecimiento endotelial vascular])-Trap. Ningún estudio encontró pruebas de disminución del crecimiento del cáncer / prolongación de la supervivencia ni de empeoramiento de los efectos secundarios. Sin embargo, fueron estudios relativamente pequeños, lo que hizo que fuera menos probable que detectaran un efecto que puede o no haber estado presente.

Todos los ensayos incluidos que se identificaron sólo informaron resultados preliminares que se presentaron en congresos, pero que todavía no se han publicado completamente. Por lo tanto, es difícil estar seguros de los detalles específicos sobre cómo se realizaron estos ensayos y, por lo tanto, evaluar su riesgo de sesgo. Se encontraron otros 12 estudios en curso que cumplieron los criterios de inclusión y se espera que algunos de éstos proporcionen resultados preliminares pronto.

Conclusiones de los autores: 

Hasta el momento no hay pruebas de ECA completamente publicados de la eficacia o la seguridad de los inhibidores de la angiogénesis para el tratamiento del cáncer de ovario, pero hay algunos resultados preliminares disponibles de cinco ensayos. Hay algunas pruebas de un metanálisis de dos ensayos de que el agregado de bevacizumab concurrente y de mantenimiento a la quimioterapia estándar puede reducir el riesgo de progresión de la enfermedad en mujeres con cáncer de ovario avanzado recientemente diagnosticado. También hay algunas pruebas de un único ensayo de que AMG 386 a dosis baja puede reducir el riesgo de progresión de la enfermedad en mujeres con cáncer de ovario recidivante. Sin embargo, actualmente no hay pruebas de que los inhibidores de la angiogénesis mejoren la SG, ni existen pruebas suficientes para justificar el uso sistemático de inhibidores de la angiogénesis en el tratamiento de las mujeres con cáncer de ovario. Se aguarda ansiosamente por resultados más detallados de estos cinco ensayos completados y por los resultados preliminares de varios ensayos en curso.

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Antecedentes: 

Muchas mujeres con cáncer de ovario con el tiempo desarrollan resistencia a los fármacos quimioterapéuticos convencionales, por lo que se han desarrollado agentes nuevos dirigidos a vías moleculares específicas. Una de estas clases de fármacos inhibe la angiogénesis (el desarrollo de vasos sanguíneos de neoformación), que es fundamental para el crecimiento tumoral. Es importante establecer si el agregado de estos fármacos nuevos a los regímenes quimioterapéuticos convencionales mejora la supervivencia, y qué efectos secundarios pueden tener.

Objetivos: 

Comparar la eficacia y los efectos adversos de los inhibidores de la angiogénesis para el tratamiento del cáncer de ovario.

Estrategia de búsqueda (: 

Se realizaron búsquedas para identificar ensayos controlados aleatorios (ECA) completados en el Registro de Ensayos del Grupo de Revisión Cochrane de Cáncer Ginecológico (Cochrane Gynaecological Cancer Group), Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials) (CENTRAL) (The Cochrane Library 2010, número 10), MEDLINE y EMBASE (1990 hasta octubre 2010). También se buscó en los registros de ensayos clínicos y se estableció contacto con los investigadores de ensayos completados y en curso para obtener información adicional.

Criterios de selección: 

Estudios controlados aleatorios que compararon inhibidores de la angiogénesis con quimioterapia estándar o ningún tratamiento en mujeres con cáncer de ovario.

Obtención y análisis de los datos: 

Dos revisores independientes realizaron la obtención y la extracción de los datos. Se utilizó un modelo de efectos aleatorios para el agrupamiento de los datos.

Resultados principales: 

No se encontraron ECA finalizados y completamente publicados de inhibidores de la angiogénesis que cumplieran los criterios de inclusión. Se identificaron cinco resúmenes de ECA completados de cuatro agentes inhibidores la angiogénesis diferentes, con 3701 participantes.

El metanálisis de dos ensayos no encontró diferencias estadísticamente significativas en la supervivencia global (SG) entre las mujeres con cáncer de ovario avanzado recientemente diagnosticado que recibieron bevacizumab concurrente y de mantenimiento en comparación con las mujeres que recibieron quimioterapia (carboplatino y paclitaxel) sola. Sin embargo, en las mujeres que recibieron bevacizumab concurrente y de mantenimiento tuvieron un riesgo una cuarta parte menor de progresión de la enfermedad (cociente de riesgos instantáneos [CRI] 0,75; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,68 a 0,83; p < 0,001); también aumentó significativamente el riesgo de eventos adversos gastrointestinales graves, hipertensión moderada o grave y hemorragia grave.

Un ensayo también comparó quimioterapia con bevacizumab concurrente (pero no de mantenimiento) y no encontró diferencias estadísticamente significativas en la SG ni en la supervivencia libre de progresión (SLP). Sin embargo, las mujeres que recibieron bevacizumab tuvieron un riesgo significativamente mayor de hipertensión moderada o grave.

Un ECA de tres brazos de paclitaxel solo o con AMG 386 a dosis baja o alta en mujeres con cáncer de ovario recidivante no encontró diferencias estadísticamente significativas en la SG. Sin embargo, las mujeres que recibieron AMG 386 a dosis baja tuvieron un riesgo una tercera parte menor de progresión de la enfermedad que las que recibieron placebo (CRI 0,57; IC del 95%: 0,36 a 0,91; P = 0,02). El ensayo no encontró pruebas de un aumento en los eventos adversos en los brazos de intervención.

Dos ECA relativamente pequeños (uno de VEGF-Trap, el otro de BIBF 1120) no encontraron pruebas de efectos beneficiosos significativos para la supervivencia ni de un aumento de los eventos adversos graves en comparación con placebo, pero ambos carecieron de poder estadístico.

Los cinco ensayos tuvieron un riesgo de sesgo incierto debido en gran parte a que sólo se han publicado en forma de resumen, por lo que muchos detalles metodológicos están poco claros. Se identificaron 12 ensayos adecuados en curso.

Notas de traducción: 

La traducción y edición de las revisiones Cochrane han sido realizadas bajo la responsabilidad del Centro Cochrane Iberoamericano, gracias a la suscripción efectuada por el Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad del Gobierno español. Si detecta algún problema con la traducción, por favor, contacte con Infoglobal Suport, cochrane@infoglobal-suport.com.

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