Pregunta de la revisión
¿Es seguro agregar salmeterol regular a los corticosteroides inhalados (CSI) en adultos o niños con asma?
Antecedentes
Otra revisión Cochrane encontró que la administración de salmeterol regular sin CSI regular a adultos con asma dio lugar a un aumento de los eventos adversos graves (muerte o ingreso al hospital). Se deseaba determinar si ocurren más efectos adversos (perjudiciales) cuando los pacientes reciben salmeterol regular además del CSI. Se consideraron sólo los efectos adversos (muertes, ingreso al hospital y efectos potencialmente mortales). No se consideraron los efectos beneficiosos de la administración de salmeterol en otros resultados. Esta revisión se actualizó en 2018 debido a la nueva evidencia proveniente de ensayos aleatorios grandes de salmeterol en combinación con CSI, en 11 679 adultos y 6208 niños con asma.
Características de los estudios
En total se incluyeron 41 estudios con 27 951 adultos y ocho estudios con 8453 niños. Casi todos los estudios utilizaron un inhalador de combinación para administrar el salmeterol con el CSI y lo compararon con la misma dosis de CSI durante un promedio de seis meses.
Resultados clave
No se encontró una diferencia en el riesgo de muerte ni de eventos adversos graves en los adultos ni en los niños.
Once de un total de 14 233 adultos que recibieron salmeterol y CSI de forma regular murieron, al igual que 13 de 13 718 adultos que recibieron CSI regular a la misma dosis. Por cada 1000 adultos tratados durante 25 semanas, los investigadores informaron una muerte en el grupo de CSI solo y un riesgo correspondiente de una muerte en el grupo de salmeterol y CSI (intervalo de confianza [IC] del 95%: 0 a 2 muertes). Ninguna muerte de cualquiera de los estudios se atribuyó al asma y los investigadores no informaron muertes entre los niños.
Un evento adverso grave no mortal por cualquier causa ocurrió en 332 adultos que recibieron salmeterol regular con CSI en comparación con 282 adultos en el grupo de CSI regular solo. Por cada 1000 adultos tratados durante 25 semanas ocurrieron 21 eventos adversos graves en el grupo de CSI solo y el riesgo correspondiente en el grupo de salmeterol y CSI fue 23 adultos (IC del 95%: 20 a 27).
Un total de 65 de 4229 niños que recibieron salmeterol regular con CSI presentaron un evento adverso grave por cualquier causa en comparación con 62 de 4224 niños que recibieron CSI regular solo. Por cada 1000 niños tratados durante 23 semanas ocurrieron 15 eventos adversos graves en el grupo de CSI solo y el riesgo correspondiente en el grupo de salmeterol y CSI también fue 15 niños (IC del 95%: 11 a 22).
Calidad de la evidencia
Los autores de la revisión evaluaron el riesgo general de sesgo para los eventos por todas las causas como bajo. Los dos estudios grandes nuevos realizaron una evaluación independiente para identificar la causa de los eventos adversos graves relacionados con el asma. Esta evaluación hace que los datos actuales sobre los eventos de asma sean más fidedignos que los informados previamente.
Conclusiones
Los ensayos no informaron muertes debido al asma entre 27 951 adultos o 8453 niños asignados al azar a salmeterol y CSI de forma regular o a CSI solo durante un promedio de seis meses. Por lo tanto, el riesgo de morir a causa del asma mientras se recibe cualquiera de los tratamientos fue muy bajo, pero aún no se sabe si el riesgo de morir a causa del asma se modifica al agregar salmeterol al CSI.
Ahora es posible establecer que la estimación del caso más desfavorable (margen de seguridad) a partir de esta revisión es que al menos 152 adultos y 139 niños deben ser tratados con la combinación de salmeterol y CSI durante seis meses para que un paciente adicional ingrese al hospital (en comparación con CSI solo). Estos posibles riesgos se deben equilibrar con los efectos beneficiosos presentados por los pacientes que reciben el tratamiento combinado.
Los pacientes monitorizados en los ensayos nuevos se hicieron cargo del 90% del tratamiento prescrito. Esta cifra es mucho mayor que la cantidad promedio de medicación que los pacientes reciben fuera de un ensayo. Por lo tanto, los efectos observados en los ensayos pueden ser diferentes de los efectos presentados por los pacientes que se encuentran en su domicilio y que no reciben los inhaladores según lo prescrito.
Debido que muy pocos pacientes mueren de asma, los ensayos tendrían que ser muy grandes para detectar diferencias en la tasa de mortalidad. Por lo tanto, probablemente no es factible determinar si el agregado de salmeterol al CSI causa más muertes entre los participantes de los ensayos controlados aleatorios (debido a que estos ensayos serían muy grandes, difíciles de realizar y costosos). Podría ser mejor utilizar estudios de casos y controles o examinar las muertes debido al asma (p.ej., a partir de las historias clínicas).
No se encontró una diferencia en el riesgo de muerte ni de eventos adversos graves en los adultos ni en los niños. Sin embargo, los autores del ensayo no informaron muertes debido al asma entre 27 951 adultos o 8453 niños asignados al azar al grupo de salmeterol y CSI de forma regular o a CSI solo durante un promedio de seis meses. Por lo tanto, el riesgo de muerte a causa del asma en cualquiera de los tratamientos fue muy bajo, pero aún no se sabe si el riesgo de muerte a causa del asma se modifica al agregar salmeterol al CSI.
La inclusión de nuevos ensayos ha aumentado la precisión de las estimaciones para los EAG no mortales por cualquier causa. Ahora es posible establecer que la estimación del caso más desfavorable es que al menos 152 adultos y 139 niños deben ser tratados con la combinación de salmeterol y CSI durante seis meses para que un paciente adicional sea ingresado al hospital (en comparación con el tratamiento con CSI solo). Estos posibles riesgos todavía se tienen que equilibrar con los efectos beneficiosos presentados por los pacientes que reciben el tratamiento combinado.
Sin embargo más del 90% del tratamiento prescrito se administró en los ensayos nuevos, de manera que los efectos observados pueden ser diferentes de los percibidos con salmeterol en combinación con CSI en la práctica diaria.
La evidencia epidemiológica ha indicado una conexión entre la administración de agonistas beta₂ y el aumento en la mortalidad por asma. Existe un gran debate en cuanto a las posibles conexiones causales de esta asociación y sobre si los agonistas beta₂ de acción prolongada administrados de forma regular (diaria) son seguros cuando se utilizan junto con corticosteroides inhalados (CSI). Ésta es una actualización de una revisión Cochrane que ahora incluye datos de dos ensayos grandes con 11 679 adultos y 6208 niños; ambos fueron encargados por la Food and Drug Administration (FDA) de los EE.UU.
Evaluar los riesgos de mortalidad y eventos adversos graves (EAG) no mortales en los ensayos que asignaron al azar a participantes con asma crónica a salmeterol y CSI de forma regular versus la misma dosis de CSI.
Los ensayos aleatorios se identificaron mediante el registro especializado de ensayos del Grupo Cochrane de Vías Respiratorias (Cochrane Airways Group). Se examinaron los sitios web de los registros de ensayos clínicos para obtener datos de ensayos no publicados. También se examinaron las presentaciones de la FDA con respecto al salmeterol. La fecha de la búsqueda más reciente fue el 10 de octubre de 2018.
Se incluyeron los ensayos aleatorios de diseño paralelo que incluyeron a adultos, niños o ambos con asma de cualquier gravedad que se asignaron al azar a tratamiento con salmeterol y CSI de forma regular (en inhaladores separados o combinados) versus la misma dosis de CSI por al menos 12 semanas.
La revisión se realizó según los procedimientos estándar previstos por Cochrane. Se obtuvieron datos no publicados sobre la mortalidad y los EAG a partir de los patrocinadores, de ClinicalTrials.gov y de las presentaciones de la FDA. La confianza en la evidencia se evaluó según las recomendaciones GRADE actuales.
En esta revisión se incluyeron 41 estudios (27 951 participantes) con pacientes adultos y adolescentes, junto con ocho estudios (8453 participantes) con niños. Se consideró que el riesgo general de sesgo fue bajo para los eventos por todas las causas y a través de todos los autores de los estudios se obtuvieron datos sobre los EAG. Todos, excepto 542 adultos (y ninguno de los niños), recibieron salmeterol y fluticasona en el mismo inhalador (de combinación).
Muertes
Once de un total de 14 233 adultos que recibieron salmeterol y CSI de forma regular murieron, al igual que 13 de 13 718 que recibieron CSI regular a la misma dosis. El odds ratio (OR) de Peto agrupado fue 0,80 (intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,36 a 1,78; participantes = 27 951; estudios = 41; I² = 0%; evidencia de certeza moderada). En otras palabras, por cada 1000 adultos tratados durante 25 semanas ocurrió una muerte entre los del grupo de CSI solo y el riesgo correspondiente entre los que recibieron salmeterol y CSI también fue una muerte (IC del 95%: 0 a 2 muertes).
No murieron niños, y ningún adulto o niño murió a causa del asma, de manera que aún no se sabe acerca de la mortalidad en los niños ni acerca de la mortalidad por asma en ningún grupo etario.
Eventos adversos graves no mortales
Un total de 332 adultos que recibieron salmeterol con CSI de forma regular presentaron un EAG no mortal por cualquier causa, en comparación con 282 adultos que recibieron CSI regular. El OR de Peto agrupado fue 1,14 (IC del 95%: 0,97 a 1,33; participantes = 27 951; estudios = 41; I² = 0%; evidencia de certeza moderada). Por cada 1000 adultos tratados durante 25 semanas presentaron un EAG 21 adultos del grupo de CSI solo, y el riesgo correspondiente para los del grupo de salmeterol y CSI fue 23 adultos (IC del 95%: 20 a 27).
Sesenta y cinco de 4229 niños que recibieron salmeterol con CSI de forma regular presentaron un EAG por cualquier causa, en comparación con 62 de 4224 niños que recibieron CSI regular. El OR de Peto agrupado fue 1,04 (IC del 95%: 0,73 a 1,48; participantes = 8453; estudios = 8; I² = 0%; evidencia de certeza moderada). Por cada 1000 niños tratados durante 23 semanas presentaron un EAG 15 niños del grupo de CSI solo, y el riesgo correspondiente para los del grupo de salmeterol y CSI fue 15 niños (IC del 95%: 11 a 22).
Eventos adversos graves relacionados con el asma
Ochenta y 67 adultos de cada grupo, respectivamente, presentaron un EAG no mortal relacionado con el asma. El OR de Peto agrupado fue 1,15 (IC del 95%: 0,83 a 1,59; participantes = 27 951; estudios = 41; I² = 0%; evidencia de certeza baja). Por cada 1000 adultos tratados durante 25 semanas presentaron un EAG relacionado con el asma cinco pacientes que recibieron CSI solo, y el riesgo correspondiente entre los del grupo de salmeterol y CSI fue seis adultos (IC del 95%: 4 a 8).
Veintinueve niños que recibieron salmeterol y CSI y 23 niños que recibieron CSI solo informaron eventos relacionados con el asma. El OR de Peto agrupado fue 1,25 (IC del 95%: 0,72 a 2,16; participantes = 8453; estudios = 8; I² = 0%; evidencia de certeza moderada). Por cada 1000 niños tratados durante 23 semanas presentaron un EAG relacionado con el asma cinco niños que recibieron CSI solo, y el riesgo correspondiente entre los que recibieron salmeterol y CSI fue siete niños (IC del 95%: 4 a 12).
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