Agentes antimicóticos para la prevención de las micosis en adultos y niños graves con un número normal de neutrófilos en la sangre

Pregunta de revisión

Se examinó la evidencia acerca del efecto de administrar fármacos antimicóticos antes de un diagnóstico definitivo de micosis sobre la mortalidad por todas las causas y el desarrollo de infecciones graves debidas a hongos (micosis invasivas) en adultos y niños graves pero no neutropénicos, es decir, con un número normal de neutrófilos en la sangre.

Antecedentes

Los adultos y los niños graves pueden sufrir micosis invasivas, como las que afectan a la sangre y otros órganos. Una vez establecidas, estas infecciones son difíciles de tratar y con frecuencia causan la muerte. Los fármacos antimicóticos se administran en ocasiones a los adultos y los niños graves más propensos a contraer micosis y a los pacientes con signos de infecciones cuando aún no está claro si la causa es un hongo.

Características de los estudios

Se incluyeron 22 ensayos controlados aleatorizados (ECA) (total 2761 participantes). Once ensayos compararon el uso de fluconazol con placebo o ningún tratamiento antimicótico. Tres ensayos compararon ketoconazol versus placebo. Un ensayo comparó anidulafungina con placebo. Un ensayo comparó la caspofungina con placebo. Dos ensayos compararon micafungina con placebo. Un ensayo comparó la anfotericina B con placebo. Dos ensayos compararon la nistatina con placebo y un ensayo comparó el efecto del clotrimazol, el ketoconazol, la nistatina y ningún tratamiento. Los ECA incluyeron participantes de ambos sexos con un amplio rango de edad y gravedad de la enfermedad crítica.

Fecha de la búsqueda

La evidencia está actualizada hasta febrero de 2015.

Fuentes de financiación de los estudios

Las fuentes de financiación de los fabricantes del fármaco se informaron en 11 de 22 estudios. Otro estudio fue financiado por una dependencia gubernamental.

Resultados clave

Los resultados de 19 de 22 ensayos aleatorizados incluyeron a 2374 participantes y mostraron que los fármacos antimicóticos administrados antes del diagnóstico definitivo de micosis no redujeron la mortalidad por todas las causas. Ninguno de los fármacos estudiados se asoció con una reducción significativa de la mortalidad por todas las causas. Sin embargo, los resultados de 17 estudios aleatorizados que incluyeron a 2024 participantes indicaron que los fármacos antimicóticos redujeron significativamente el riesgo de desarrollar micosis invasivas.

También se examinó la evidencia de cinco ensayos (662 participantes) acerca del efecto del tratamiento antimicótico sobre la aparición de micosis superficiales pero no se encontró ninguna diferencia significativa. Sin embargo, se encontró evidencia de 12 ensayos (1020 participantes) de una reducción significativa de los hongos en sitios corporales (excepto la sangre) donde no causaron infección. Once ensayos (1691 participantes) informaron eventos adversos graves que requirieron la interrupción del tratamiento. No se encontró evidencia de diferencias en los eventos adversos graves que requirieran la interrupción de los fármacos antimicóticos entre los pacientes que los recibieron y los que no los recibieron.

Calidad de la evidencia

La calidad de la evidencia para el resultado mortalidad (por todas las causas) fue moderada debido a las limitaciones en el diseño de los estudios. La calidad de la evidencia para los resultados micosis invasiva, micosis superficial, colonización micótica y eventos adversos que requirieron interrupción del tratamiento fue baja debido a las limitaciones en el diseño de los estudios, el número total no óptimo de pacientes estudiados y los resultados inconsistentes entre los estudios.

Conclusión

Hay evidencia de calidad moderada de que la administración de tratamiento antimicótico antes del diagnóstico definitivo de micosis no se asocia con una reducción significativa de la mortalidad por todas las causas entre los adultos y los niños graves con un número normal de neutrófilos en la sangre. Este tipo de tratamiento antimicótico se puede asociar con una reducción de las micosis invasivas, pero la calidad de la evidencia sobre este tema es baja.

Se necesitan estudios adicionales con diseño de alta calidad para mejorar la evidencia.

Conclusiones de los autores: 

Hay evidencia de calidad moderada de que la administración del tratamiento antimicótico no dirigido no se asocia con una reducción significativa en la mortalidad total (por todas las causas) entre los adultos y los niños graves no neutropénicos en comparación con ningún tratamiento antimicótico o placebo. El tratamiento antimicótico no dirigido se puede asociar con una reducción de las micosis invasivas, pero la calidad de la evidencia es baja, y la heterogeneidad y el riesgo de sesgo de publicación son altos.

Se necesitan ECA adicionales de alta calidad para mejorar la solidez de la evidencia, especialmente para los fármacos más recientes y menos estudiados (p.ej., equinocandinas). Los ensayos futuros deben adoptar definiciones estandarizadas para los resultados microbiológicos (p.ej., micosis invasiva, colonización) para reducir la heterogeneidad. La aparición de resistencia a los fármacos antimicóticos se debe considerar como un resultado en los estudios que investiguen los efectos del tratamiento antimicótico no dirigido para equilibrar los riesgos y los efectos beneficiosos.

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Antecedentes: 

Las micosis invasivas son causas importantes de morbilidad y mortalidad entre los pacientes graves. La administración temprana de tratamiento antimicótico es fundamental para la reducción de la mortalidad. El inicio del tratamiento antimicótico dirigido después del cultivo positivo y la identificación del hongo requiere mucho tiempo. Por lo tanto, las estrategias alternativas (definidas de manera general como "tratamientos antimicóticos no dirigidos") para la administración del tratamiento antimicótico en los pacientes sin evidencia microbiológica comprobada de micosis se han tratado en las guías internacionales. Esta revisión fue publicada originalmente en 2006 y se actualizó en 2016. Esta revisión actualizada proporciona evidencia adicional al médico que lidia con la sospecha de una micosis en pacientes graves no neutropénicos, según los hallazgos recientes en este campo.

Objetivos: 

Evaluar los efectos del tratamiento no dirigido con cualquier fármaco antimicótico (sistémico o no absorbible) en comparación con placebo o ningún fármaco antimicótico u otro fármaco antimicótico (sistémico o no absorbible) en adultos y niños graves no neutropénicos. La efectividad se evaluó con respecto a la mortalidad total (por todas las causas) y la incidencia de micosis invasivas comprobadas como resultados primarios.

Métodos de búsqueda: 

Se hicieron búsquedas en las siguientes bases de datos hasta febrero 2015: Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL), MEDLINE (OVID) y EMBASE (OVID). También se buscó en las listas de referencias de los estudios identificados y las principales revisiones, resúmenes de actas de congresos, reuniones científicas y registros de ensayos clínicos. Se estableció contacto con expertos en el tema, autores de los estudios y compañías farmacéuticas como parte de la estrategia de búsqueda.

Criterios de selección: 

Se incluyeron los ensayos controlados aleatorizados (ECA) (independientemente del idioma o el estado de publicación) que compararon la administración de tratamiento no dirigido con cualquier fármaco antimicótico (sistémico o no absorbible) con placebo, ningún antimicótico u otro agente antimicótico en pacientes graves no neutropénicos.

Obtención y análisis de los datos: 

Tres autores de la revisión aplicaron de forma independiente los criterios de selección, extrajeron los datos y evaluaron el riesgo de sesgo. Los desacuerdos se resolvieron mediante debate. Los datos se resumieron con el modelo de efectos aleatorios y los resultados se expresaron como riesgos relativos (RR) con intervalos de confianza del 95%. Se evaluó la calidad general de la evidencia mediante el enfoque GRADE.

Resultados principales: 

Se incluyeron 22 estudios (total de 2761 participantes). De los 22 estudios, 12 estaban incluidos en la revisión original publicada y se identificaron diez nuevos. Once ensayos compararon el uso de fluconazol con placebo o ningún tratamiento antimicótico. Tres ensayos compararon ketoconazol versus placebo. Un ensayo comparó anidulafungina con placebo. Un ensayo comparó la caspofungina con placebo. Dos ensayos compararon micafungina con placebo. Un ensayo comparó la anfotericina B con placebo. Dos ensayos compararon la nistatina con placebo y un ensayo comparó el efecto del clotrimazol, el ketoconazol, la nistatina y ningún tratamiento. Se encontraron dos nuevos estudios en curso y cuatro nuevos estudios en espera de clasificación. Los ECA incluyeron participantes de ambos sexos con una amplia gama de edad, gravedad de la enfermedad y características clínicas. Las fuentes de financiación de las compañías farmacéuticas se informaron en 11 ensayos y un ensayo informó financiación por parte de una dependencia gubernamental. La mayoría de los estudios tuvo un riesgo general incierto de sesgo para los dominios clave de esta revisión (generación de la secuencia aleatoria, ocultación de la asignación, datos incompletos de resultado). Dos estudios tuvieron alto riesgo de sesgo en dominios clave. Con respecto a los otros dominios (cegamiento de los participantes y del personal, evaluación del resultado, informe selectivo, otro sesgo), la mayoría de los estudios tuvo un riesgo bajo o incierto, pero cuatro estudios tuvieron alto riesgo de sesgo.

Hubo evidencia de grado moderado de que el tratamiento antimicótico no dirigido no redujo ni aumentó significativamente la mortalidad total (por todas las causas) (RR 0,93; IC del 95%: 0,79 a 1,09; valor de P = 0,36; participantes = 2374; estudios = 19). Con respecto al resultado micosis invasiva comprobada, hubo evidencia de grado bajo de que el tratamiento antimicótico no dirigido redujo significativamente el riesgo (RR 0,57; IC del 95%: 0,39 a 0,83; valor de P = 0,0001; participantes = 2024; estudios = 17). El riesgo de colonización micótica se redujo significativamente (RR 0,71; IC del 95%: 0,52 a 0,97; valor de P = 0,03; participantes = 1030; estudios = 12), pero la calidad de la evidencia fue baja. No hubo diferencias en el riesgo de desarrollar infección micótica superficial (RR 0,69; IC del 95%: 0,37 a 1,29; valor de P = 0,24; participantes = 662; estudios = 5; bajo grado de evidencia) o en los eventos adversos que requirieron el cese del tratamiento entre el grupo de tratamiento no focalizado y el otro grupo (RR 0,89; IC del 95%: 0,62 a 1,27; valor de P = 0,51; participantes = 1691; estudios = 11; baja calidad de la evidencia). La calidad de la evidencia para el resultado mortalidad total (por todas las causas) fue moderada debido a las limitaciones en el diseño de los estudios. La calidad de la evidencia para el resultado micosis invasiva, micosis superficiales, colonización micótica y eventos adversos que requirieron interrupción del tratamiento fue baja debido a las limitaciones en el diseño de los estudios, el tamaño total no óptimo de la población, el riesgo de sesgo de publicación y la heterogeneidad entre los estudios.

Notas de traducción: 

La traducción y edición de las revisiones Cochrane han sido realizadas bajo la responsabilidad del Centro Cochrane Iberoamericano, gracias a la suscripción efectuada por el Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad del Gobierno español. Si detecta algún problema con la traducción, por favor, contacte con Infoglobal Suport, cochrane@infoglobal-suport.com.

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