用于预防血液中中性粒细胞数量正常的重症患者和儿童真菌感染的抗真菌剂

系统综述问题

我们评价了关于在确诊真菌感染之前,给非中性粒细胞减少重症成人及儿童,即他们的血液中含有正常数量的中性粒细胞,予以抗真菌药物对所有原因引起的的死亡以及加重真菌(侵袭性真菌感染)引起的严重感染的影响的证据。

研究背景

重症患者和儿童可能会患有侵袭性真菌感染,例如影响血液系统和其他器官的感染。这种感染一旦确立,通常难以治疗并经常导致死亡。抗真菌药物有时会给予最容易发生真菌感染的重症成人及儿童,以及尚不清楚真菌是否是病因但有感染迹象的重症患者。

研究特征

我们纳入22项随机对照试验(分析了2761名受试者)。11项试验比较了使用氟康唑的疗法对比安慰剂或不使用抗真菌治疗的疗效。3项试验比较了酮康唑与安慰剂的疗效。1项试验比较了阿尼芬净与安慰剂的疗效。1项试验比较了卡泊芬净与安慰剂的疗效。2项试验比较了米卡芬与安慰剂的疗效。1项试验比较了两性霉素B与安慰剂的疗效。2项试验比较了制霉菌素与安慰剂的疗效,还有一项试验比较了使用克霉唑、酮康唑、制霉菌素治疗与不治疗的效果这些随机对照试验纳入了具有广泛年龄范围和不同程度的严重疾病的两性的参与者。

检索日期

证据检索目前截至2015年2月。

研究经费来源

22项研究中有11项报告了资金来源于药物制造商。另有1项研究由政府机构资助。

主要结果

22项随机试验中涉及2374名受试者的19项试验的结果显示,在确诊真菌感染之前给予抗真菌药物并未降低任何原因引起的死亡率。所研究的药物与任何原因引起的死亡率的显著降低均无关。然而,涉及2024名受试者的17项随机研究的结果显示,抗真菌药物显著降低了发生侵袭性真菌感染的风险。

我们还评价了五项试验(662名受试者)关于抗真菌治疗对表层性真菌感染发展影响的证据,但我们没有发现任何显著差异。然而,我们在12项试验(1020名受试者)中发现了不会引起感染的体部(不包括血液)中真菌显著减少的证据。11项试验(1691名受试者)报告了需要停止治疗的严重不良事件。我们没有发现严重不良事件存在差异的证据,这些不良事件使得接受抗真菌治疗的人和未接受的人均需中断抗真菌药物。

证据质量

由于研究设计的局限性,死亡率(全因)结果的证据质量中等。由于研究设计的限制、研究患者的总数并非最佳以及研究结果的前后不一致,侵袭性真菌感染,表层性真菌感染,真菌定植和需要停止治疗的不良事件的结果证据质量很低。

结论

有中等质量的证据表明,在明确诊断真菌感染之前使用抗真菌治疗,与重症成年患者和血液中中性粒细胞数正常的儿童患者中所有原因引起的死亡率的显着降低无关。这种类型的抗真菌治疗可能与侵袭性真菌感染的减少有关,但这方面的证据质量很低。

需要进一步完善高质量的研究设计来改进证据。

作者结论: 

有中等质量的证据表明,与非抗真菌治疗或安慰剂相比,使用非靶向抗真菌治疗与非中性粒细胞减少的重症成人和儿童患者的总(全因)死亡率显着降低无关。非靶向抗真菌治疗可能与侵袭性真菌感染的减少有关,但证据质量低,并且异质性和发表偏倚的风险都很高。

需要更高质量RCT来进一步提高证据的强度,特别是对于新推出的和研究较少的药物(例如棘白菌素)。将来的试验应采用标准化的微生物学结果定义(例如侵袭性真菌感染,真菌定植),以减少异质性。在研究非靶向抗真菌治疗的效果时,也应该将对抗真菌药物产生耐药性作为结果之一考虑,以平衡研究的风险和益处。

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研究背景: 

侵袭性真菌感染是重症患者发病率和死亡率的重要成因。早期抗真菌治疗规范的建立对降低死亡率至关重要。在完成培养阳性和真菌鉴定后开始靶向抗真菌治疗需要很长时间。因此,国际指南已经讨论过了对于未经微生物学证据证实的真菌感染的患者,所适用的抗真菌治疗规范的替代策略(全球定义为“非靶向抗真菌治疗”)。这项综述最初于2006年发表,并于2016年更新。结合了该领域的最新发现,这一更新的综述为临床医生处理非中性粒细胞减少并怀疑为真菌感染的重症患者提供了额外的证据。

研究目的: 

评估任何抗真菌药物(全身吸收的或不可吸收的)的非靶向治疗,与安慰剂或非抗真菌治疗或其他任何抗真菌治疗药物(全身吸收的或不可吸收的),对非中性粒细胞减少的重症成人和儿童患者的影响。我们评估了对总(全因)死亡率和已证实的侵袭性真菌感染发生率的影响效果,并将其作为主要结果。

检索策略: 

我们检索了以下数据库,日期到2015年2月:Cochrane对照试验中心注册库(Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL)、 美国国立医学图书馆的综合生物医学信息书目数据库(MEDLARS on-Line, MEDLINE,OVID)以及爱思唯尔生命科学文献书目型数据库(Excerpta Medica Database, EMBASE,OVID)。我们还搜索了已确定的研究和主要综述的参考文献列表,会议论文、学术会议和临床试验注册的摘要。作为搜索策略的一部分,我们联系了该领域的专家,研究作者和制药公司。

纳入排除标准: 

我们纳入了随机对照试验(randomized controlled trials, RCTs)(不论语言或出版物状态),比较任何抗真菌药物(全身吸收的或不可吸收的)的非靶向治疗,与安慰剂,非抗真菌治疗或其他抗真菌药物对非中性粒细胞减少性重症患者中的效果。

资料收集与分析: 

三位作者独立地根据研究纳入标准,提取数据,并评估偏倚风险。我们通过讨论解决了分歧。我们使用随机效应模型合成数据,并将结果表示为风险比(risk ratios, RR),置信区间为95%。我们采用GRADE方法对所有证据进行质量评估。

主要结果: 

共纳入22项研究,2761名受试者。在这22项研究中,12项被纳入早前发表的综述中,10项是新纳入的。11项试验比较了使用氟康唑的疗法对比安慰剂或不使用抗真菌治疗的疗效。3项试验比较了酮康唑与安慰剂的疗效。1项试验比较了阿尼芬净与安慰剂的疗效。1项试验比较了卡泊芬净与安慰剂的疗效。2项试验比较了米卡芬与安慰剂的疗效。1项试验比较了两性霉素B与安慰剂的疗效。2项试验比较了制霉菌素与安慰剂的疗效,还有一项试验比较了使用克霉唑、酮康唑、制霉菌素治疗与不治疗的效果我们找到2项正在进行的新研究和4项等待分类的研究。这些随机对照试验纳入了具有广泛年龄范围、不同程度的严重疾病和临床特征的两性的受试者。11家试验报告了资金来源于制药公司,1项试验报告了资金来源于一家政府机构。大多数研究总体上不清楚该综述的关键领域的偏倚风险(随机序列生成,随机隐藏,不完整结果数据)。2项研究存在关键领域的高偏倚风险。关于其他领域(受试者和工作人员的盲法,结果评估,选择性报告,其他偏倚),大多数研究的风险较低或不明确,但有4项研究具有较高的偏倚风险。

有中等程度的证据表明,非靶向抗真菌治疗没有显著降低或增加总(全因)死亡率(RR=0.93, 95%CI [0.79, 1.09], P=0.36;n=2374;研究数目=19)。关于已证实的侵袭性真菌感染的结果,有低等程度证据表明非靶向抗真菌治疗显著降低了风险(RR=0.57, 95%CI[0.39, 0.83], P值=0.0001;受试者数目=2024;研究数目=17)。真菌定植的风险显著降低(RR=0.71, 95%CI [0.52, 0.97], P=0.03;受试者数目=1030;研究数目=12),但证据质量较低。发生表层性真菌感染的风险没有差异(RR=0.69, 95%CI [0.37, 1.29], P=0.24;n=662;研究数目=5;证据等级低),非靶向治疗组和其他组在需要停止治疗的不良事件上没有差异(RR=0.89, 95%CI [0.62, 1.27], P=0.51;受试者数目=1691;研究数目=11;证据质量低)。由于研究设计的局限性,总(全因)死亡率结果的证据质量中等。由于研究设计的限制、研究患者的总数并非最佳、发表偏倚风险和研究间的异质性,侵袭性真菌感染、表层性真菌感染、真菌定植和需要停止治疗的不良事件的结果证据质量很低。

翻译备注: 

译者:林家冉(北京中医药大学志愿者),审校:李静、鲁春丽(北京中医药大学循证医学中心),2019年9月24日。

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