Quimioterapia de dosis alta con transplante autólogo de células madre como tratamiento de primera línea del linfoma no Hodgkin agresivo (LNH) en adultos

Los linfomas no Hodgkin agresivos (LNH) son formas de linfoma de crecimiento rápido. El tipo más común es el linfoma difuso de células B grandes (LDCG) pero existen varios subtipos de linfoma agresivo y variantes del LDCG, como el linfoma centroblástico, inmunoblástico, o linfoma anaplásico de células B grandes. Los LNH agresivos en general responden a los tratamientos convencionales para el cáncer como la quimioterapia y la radioterapia. En los años 80, muchos investigadores informaron que algunos pacientes con linfoma difuso de células grandes, que no respondieron a la quimioterapia convencional, pudieron curarse con una quimioterapia de dosis alta y trasplante autólogo de células madre o médula ósea. Esta técnica quizás se utilice para tratar el cáncer, dado que las dosis altas de quimioterapia pueden destruir la médula ósea del paciente. Por lo tanto, las células madres o médula se obtienen del paciente antes del tratamiento. La médula o células madre se congelan, y el paciente recibe la quimioterapia de dosis alta con o sin radioterapia para tratar el cáncer. La médula o células madre extraídas se descongelan y se administran nuevamente a través de una aguja en una vena para reemplazar la médula destruida. Este tipo de trasplante se denomina trasplante autólogo. Si la médula administrada se obtiene de otra persona, el trasplante se denomina trasplante alogénico.

En la primera década de estudio del trasplante autólogo para el tratamiento del linfoma agresivo, el centro fue el uso de este enfoque para rescatar a los pacientes después de una recidiva o cuando la enfermedad progresó con la quimioterapia estándar. Estos resultados alentadores en el linfoma recidivante o progresivo generó la evaluación de la técnica como un tratamiento primario para la enfermedad. Sin embargo, también fue importante identificar los factores que podían predecir el resultado del tratamiento para los pacientes con linfoma agresivo. La International Prognostic Index score (IPI) se estableció en 1993. Esta puntuación se diseñó para predecir de mejor forma el resultado del linfoma agresivo. En base al número de factores pronóstico negativos al momento del diagnóstico (edad >60 años, estadio de la enfermedad III/IV, un nivel elevado de lactato de deshidrogenasa [LDH], estado funcional > 2 del Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG], más de un sitio extraganglionar de la enfermedad) se definieron cuatro grupos de resultados (bajo riesgo, riesgo de bajo a intermedio, riesgo de intermedio a alto, y alto riesgo) con cinco años de supervivencia general que varía de 26% a 73%.

En los últimos años, se informaron varios ensayos aleatorios de la quimioterapia de dosis alta (TDA) con trasplante autólogo en los pacientes con linfoma agresivo. Estos estudios incluyeron la incorporación del autotrasplante dentro del tratamiento inicial, el uso del autotrasplante adyuvante en los pacientes con una respuesta completa, y el uso de este enfoque de tratamiento en los pacientes que respondieron de forma lenta o incompleta al régimen de quimioterapia primario. En estos ensayos, se informaron resultados contradictorios de la quimioterapia de dosis alta con trasplante autólogo como parte del tratamiento de primera línea. Algunos estudios indicaron una tendencia hacia una mejor supervivencia para los pacientes con un pronóstico deficiente según la International Prognostic Index score corregida para la edad, mientras que otros no lograron mostrar ninguna ventaja de la quimioterapia primaria de dosis alta. Por lo tanto, se realizó esta revisión sistemática y metanálisis para evaluar los efectos de tal tratamiento sobre la supervivencia general en los pacientes con linfoma no Hodgkin agresivo.

Los resultados principales de este análisis son:
(i) En general, no existieron pruebas de que el TDA mejore la supervivencia general (SG) (CRI 1,05; IC del 95%: 0,92 a 1,19) o la supervivencia libre de eventos (SLE) (CRI 0,92; IC del 95%: 0,80 a 1,05).
(ii) En los pacientes de bajo riesgo según el aaIPI, existieron algunas pruebas de una peor SG (CRI 1,46; IC del 95%: 1,02 a 2,09) cuando fueron tratados con un TDA.
(iii) De forma contraria, existieron pruebas que indicaron, pero no fueron concluyentes, que los pacientes de alto riesgo pueden beneficiarse del TDA.

En general, con respecto a la amplia población incluida en los análisis y los intentos realizados de minimizar el sesgo y los factores de confusión, se concluye que no existen pruebas de un beneficio general del principio terapéutico de quimioterapia mielosupresora seguida de un trasplante autólogo de células madre para los pacientes con LNH agresivo como tratamiento de primera línea en base a los datos actualmente disponibles.

Se observaron mejorías para la supervivencia libre de recidiva y las tasas de remisión completa pero este hecho no se vio reflejado en un beneficio sobre la SG en los respectivos grupos.

Más importante es el hecho de que los pacientes con un riesgo del IPI bajo parecieron ser dañados por la quimioterapia de dosis alta en el tratamiento de primera línea: pacientes. Además, con la disponibilidad del anticuerpo monoclonal anti-CD20 Rituximab los pacientes de alto riesgo tendrán un mejor resultado general después de una inmunoquimioterapia convencional combinada. Sin embargo, si el TDA se utiliza para los pacientes de alto riesgo, puede existir un beneficio, pero los médicos no deben utilizar el TDA de forma arbitraria durante el tratamiento de primera línea. Existe una gran necesidad de tratar a este grupo de pacientes de alto riesgo en ensayos amplios con procedimientos y definiciones que concuerden, lo que facilitará la comparabilidad de los resultados, y mejorará la evaluación de la intervención terapéutica. La investigación futura debe dirigirse a reproducir los estudios que mostraron tendencias positivas o a la aplicación de nuevos enfoques que no solamente se basen en el principio de quimioterapia de dosis alta con trasplante autólogo.

Conclusiones de los autores: 

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A pesar de las tasas de RC más altas, no existe ningún beneficio de la quimioterapia de dosis alta con transplante de células madre como tratamiento de primera línea para los pacientes con LNH agresivo.

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Antecedentes: 

La quimioterapia de dosis alta con apoyo autólogo de células madre (TDA) se probó como efectiva en el linfoma no Hodgkin (LNH) agresivo recidivante. Sin embargo, los ensayos controlados aleatorios (ECAs) informaron resultados contradictorios del TDA como parte del tratamiento de primera línea. Se realizó una revisión sistemática y metanálisis para evaluar los efectos de tal tratamiento.

Objetivos: 

Determinar si la quimioterapia de dosis alta con transplante autólogo de células madre como parte del tratamiento de primera línea mejora la supervivencia de los pacientes con linfoma no Hodgkin agresivo.

Estrategia de búsqueda (: 

Se hicieron búsquedas en MEDLINE, EMBASE, Cancer Lit, the Cochrane Library y bases de datos menores, bases de datos de Internet de ensayos en curso, resúmenes de congresos de la American Society of Clinical Oncology y de la American Society of Hematology. Se incluyeron las publicaciones de texto completo, los resúmenes y los datos no publicados.

Criterios de selección: 

Se incluyeron en esta revisión los ensayos controlados aleatorios que compararon la quimioterapia convencional con la quimioterapia de dosis alta en el tratamiento de primera línea de los adultos con linfoma no Hodgkin agresivo.

Obtención y análisis de los datos: 

La elegibilidad y la evaluación de la calidad, la extracción de datos y el análisis se realizaron por duplicado. Se estableció contacto con todos los autores para obtener datos que faltaban y solicitar los datos de pacientes individuales.

Resultados principales: 

Quince ECAs con 3 079 pacientes fueron elegibles para el metanálisis. La mortalidad total relacionada con el tratamiento fue de 6,0% en el grupo de TDA y no significativamente diferente en comparación con la quimioterapia convencional (OR 1,33; IC del 95%: 0,91 a 1,93; P=0,14). Trece estudios con 2 018 pacientes mostraron tasas de RC significativamente superiores en el grupo que recibió el TDA (OR 1,32; IC del 95%: 1,09 a 1,59; P=0,004). Sin embargo, el TDA no presentó un efecto sobre la SG, cuando fue comparada con la quimioterapia convencional. El CRI agrupado fue de 1,04 (IC del 95%: 0,91 a 1,18; P=0,58). No se halló heterogeneidad estadística entre los ensayos. Los análisis de sensibilidad destacaron la solidez de estos resultados. Los análisis de subgrupos de los grupos pronóstico según el International Prognostic Index (IPI) no mostraron ninguna diferencia en la supervivencia entre los tratados con el TDA y los controles en 12 ensayos (IPI de riesgo bajo y de bajo a intermedio: CRI 1,4; IC del 95%: 0,95 a 2,10; P=0,09; IPI de riego de intermedio a alto y de alto riesgo: CRI 0,97; IC del 95%: 0,83 a 1,13; P=0,71. La supervivencia libre de eventos (SLE) tampoco mostró una diferencia entre el TDA y el TC (CRI 0,93; IC del 95%: 0,81 a 1,07; P=0,31). Los análisis de sensibilidad también analizaron otros factores de riesgo posibles como la proporción de pacientes con linfoma difuso de células grandes, el cumplimiento del protocolo, la estrategia del TDA, el estado de la respuesta antes del TDA, los regímenes de habituación y las cuestiones metodológicas. Sin embargo, no existen pruebas de una asociación entre estos factores y los resultados de los análisis.

Notas de traducción: 

La traducción y edición de las revisiones Cochrane han sido realizadas bajo la responsabilidad del Centro Cochrane Iberoamericano, gracias a la suscripción efectuada por el Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad del Gobierno español. Si detecta algún problema con la traducción, por favor, contacte con Infoglobal Suport, cochrane@infoglobal-suport.com.

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