Interferón para pacientes con hepatitis C crónica que recaen o no responden al interferón

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El tratamiento antiviral para las infecciones por hepatitis C crónica se considera en la actualidad como exitoso si, al menos seis meses después del tratamiento, los análisis de sangre para el ARN viral de hepatitis C son negativos; este resultado se denomina respuesta viral sostenida. Anteriormente, otros resultados para el tratamiento incluyeron mejoras en las pruebas bioquímicas (especialmente pruebas de las enzimas hepáticas, como la alanina aminotransferasa sérica) o pruebas de una reducción de la inflamación o fibrosis en biopsias hepáticas posteriores. Todos estos resultados son pruebas, y se supone que si la prueba mejora, los pacientes también. Sin embargo, no existen pruebas directas que demuestren que estos resultados sean válidos porque no ha habido ningún ensayo a largo plazo que indique que una mejoría en estas pruebas se traduce en menor mortalidad o morbilidad. Los pacientes que no lograron respuestas virales sostenidas después de un ciclo de tratamiento inicial se convierten en candidatos potenciales a un nuevo tratamiento; algunos pueden ser intolerantes a la ribavirina, y posiblemente a los inhibidores de proteasa nuevos, de manera que el nuevo tratamiento tendría que ser con interferón solo. También se ha especulado que el tratamiento a largo plazo (es decir, el tratamiento durante varios años) podría ser beneficioso; tal tratamiento a largo plazo sería más complicado si se usaran fármacos múltiples debido a los efectos tóxicos adicionales y los costos, de manera que solo podría considerarse el interferón. Esta revisión abordó la capacidad de la monoterapia con interferón de alterar favorablemente el curso clínico de la hepatitis C crónica cuando se usa para tratar de nuevo a los pacientes que fracasaron al menos en un ciclo de tratamiento anterior. Se identificaron siete ensayos, incluidos dos amplios (un total de 1676 pacientes), conocidos como "HALT-C" y "EPIC3", que específicamente estaban diseñados para usar el interferón pegilado de dosis baja de tres a cinco años en pacientes con pruebas en la biopsia hepática de fibrosis grave, y que no habían logrado tener una respuesta viral sostenida a un ciclo de combinación estándar (interferón pegilado más ribavirina) con el tratamiento anterior. Ambos ensayos tuvieron riesgo de sesgo bajo. Un tercer ensayo diseñado para abordar el uso de la monoterapia con interferón pegilado durante 48 semanas para mejorar la supervivencia en los pacientes con cirrosis (Childs A o B) se terminó antes de tiempo debido a los resultados de los ensayos HALT-C y EPIC3, de manera que tres ensayos han proporcionado datos sobre mortalidad y morbilidad hepática. Cuando se consideraron los tres ensayos, no se observaron efectos significativos del tratamiento en la mortalidad por todas las causas (78/843 [9,3%] versus 62/867 [7,2%]; cociente de riesgos [CR] 1,30; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,95 a 1,79; tres ensayos) o mortalidad hepática (41/532 [7,7%] versus 40/552 [7,2%]; CR 1,07; IC del 95%: 0,70 a 1,63; dos ensayos); sin embargo, la mortalidad por todas las causas fue mayor en los pacientes que recibieron interferón pegilado (78/828 [9,4%] versus 5 7/848 [6,7%]; CR 1,41; IC del 95%: 1,02 a 1,96) cuando sólo se consideraron dos ensayos con bajo riesgo de sesgo. El exceso de mortalidad no pareció relacionarse a causas hepáticas. La hemorragia por várices ocurrió con menor frecuencia en los pacientes tratados (4/843 [0,5%] versus 18/867 [2,1%]; CR 0,24; IC del 95%: 0,09 a 0,67), pero no hubo diferencias con respecto al desarrollo posterior de otras manifestaciones de la enfermedad hepática terminal (es decir, encefalopatía, ascitis, carcinoma hepatocelular, trasplante hepático). Un ensayo aportó datos sobre la calidad de vida; los pacientes tratados tuvieron aumentos en las puntuaciones de dolor. No hay datos disponibles de los costes. Los que recibían interferón pegilado generalmente tenían más eventos adversos; las diferencias estadísticamente significativas fueron observadas para la aparición de complicaciones hematológicas, las infecciones, los síntomas pseudogripales y las erupciones cutáneas. Los que recibieron interferón tuvieron mayor probabilidad de haber mantenido las respuestas virales sostenidas (20/557 [3,6%] versus 1/579 [0,2%]; CR 15,38; IC del 95%: 2,93 a 80,71) y tuvieron más posibilidades de mostrar mejoras en los marcadores de la inflamación. No se mostraron diferencias con respecto al efecto del tratamiento sobre los marcadores de la fibrosis. El uso de la monoterapia con interferón a más largo plazo (varios años) en los pacientes con fibrosis hepática subyacente grave en quienes han fracasado los tratamientos anteriores no es apoyado por las pruebas; no se identificaron ensayos que proporcionen datos con respecto a los resultados clínicos en otros escenarios de tratamiento potencial. Dos de los marcadores alternativos comúnmente empleados, la respuesta viral sostenida y los marcadores de la inflamación, fracasaron en ser validados ya que mejoraron, aunque los resultados clínicos no lo hicieron (o podrían haber empeorado). La falta de validación de la respuesta viral sostenida en este grupo de pacientes con una tasa de respuesta viral sostenida baja indica que la presunta validez del uso de las respuestas virales sostenidas en otros grupos de pacientes con infección viral crónica por hepatitis C que reciben tratamiento debe validarse formalmente.

Conclusiones de los autores: 

Los datos clínicos estaban limitados a los pacientes con pruebas histológicas de fibrosis grave que se trataron nuevamente con interferón pegilado. En este escenario, el nuevo tratamiento con interferón no pareció proporcionar beneficios clínicamente significativos y, cuando se consideraron sólo los ensayos con bajo riesgo de sesgo, el nuevo tratamiento por varios años puede haber aumentado la mortalidad por todas las causas. Dicho tratamiento también produce efectos adversos. Por otro lado, el tratamiento logró una mejoría en algunos resultados alternativos, específicamente, las respuestas virales y las pruebas histológicas sostenidas de la inflamación. El nuevo tratamiento con monoterapia con interferón no puede recomendarse para estos pacientes. No hay datos clínicos disponibles para los pacientes con fibrosis menos grave. La respuesta viral sostenida no puede usarse como un marcador alternativo para el tratamiento de la hepatitis C en este contexto clínico, con tasas de respuesta virales sostenidas bajas, y necesita ser validado en otros contextos en que se informen tasas de respuesta virales sostenidas mayores.

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Antecedentes: 

El resultado del tratamiento ampliamente aceptado para la hepatitis C crónica es la respuesta viral sostenida (o sea, ningún ARN vírico cuantificable en la sangre seis meses después del tratamiento). Sin embargo, este resultado alternativo nunca fue validado (así como tampoco los resultados bioquímicos e histológicos empleados anteriormente). Esta situación se reconoce tras hallar escasos ensayos clínicos aleatorios que utilizaron casos clínicos (mortalidad o manifestaciones de cirrosis descompensada) como resultados, ya que sólo ocurren luego de muchos años de infección. Los pacientes en quienes el tratamiento inicial no logró producir respuestas virales sostenidas se convierten en candidatos potenciales para el nuevo tratamiento; algunos de estos pacientes no son candidatos a la ribavirina o a los inhibidores de proteasa y podría considerarse el nuevo tratamiento con interferón solo.

Objetivos: 

Evaluar los efectos beneficiosos y perjudiciales del nuevo tratamiento con monoterapia con interferón en los pacientes con hepatitis C crónica y validar los resultados alternativos actualmente empleados en este grupo de pacientes.

Estrategia de búsqueda (: 

Se hicieron búsquedas en el registro de ensayos controlados del Grupo Cochrane Hepatobiliar (Cochrane Hepato-Biliary Group), en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL) en The Cochrane Library, MEDLINE, EMBASE, y en el Science Citation Index Expanded hasta el 16 de agosto de 2012.

Criterios de selección: 

Ensayos aleatorios que compararon interferón versus placebo o ningún tratamiento en pacientes con hepatitis C crónica que no responden al tratamiento y pacientes que recayeron pese al tratamiento previo con interferón.

Obtención y análisis de los datos: 

Los resultados primarios fueron mortalidad (por todas las causas y hepática), calidad de vida y eventos adversos. Los resultados secundarios fueron morbilidad hepática, respuestas virales sostenidas, respuestas bioquímicas, mejoría histológica y costos. Se utilizaron metanálisis con modelos de efectos aleatorios y de efectos fijos, informando sólo el anterior si no había diferencias.

Resultados principales: 

Se identificaron siete ensayos. Dos de ellos presentaron bajo riesgo de sesgo (los ensayos HALT-C y EPIC3) e incluyeron a 1676 pacientes. Ambos ensayos abordaron la función del tratamiento con dosis bajas de interferón pegilado a largo plazo en pacientes con fibrosis grave (demostrada en una biopsia hepática) y estaban diseñados para evaluar los resultados clínicos. Los cinco ensayos restantes incluyeron 300 pacientes y tenían un riesgo de sesgo alto. Sobre la base de todos los ensayos que informaron los resultados, no se observaron diferencias significativas en la mortalidad por todas las causas (78/843 [9,3%] versus 62/867 [7,2%; cociente de riesgos [CR] 1,30; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,95 a 1,79; tres ensayos) o mortalidad hepática (41/532 [7,7%] versus 40/552 [7,2%]; CR 1,07; IC del 95%: 0,70 a 1,63; dos ensayos); sin embargo, cuando se combinaron sólo los dos ensayos con bajo riesgo de sesgo, la mortalidad por todas las causas fue significativamente mayor en los pacientes que recibieron interferón pegilado (78/828 [9,4%] versus 57/848 [6,7%]; CR 1,41; IC del 95%: 1,02 a 1,96) aunque el análisis secuencial del ensayo no pudo excluir la posibilidad de errores aleatorios. Hubo menos hemorragia por várices en los pacientes que recibieron interferón (4/843 [0,5%] versus 18/867 [2,1%]; CR 0,24; IC del 95%: 0,09 a 0,67; tres ensayos), aunque nuevamente el análisis secuencial de los ensayos no pudo excluir la presencia de un error tipo I y el efecto no pudo confirmarse en un metanálisis con modelos de efectos aleatorios. No se observaron diferencias significativas con respecto a la aparición de ascitis, encefalopatía, carcinoma hepatocelular o la necesidad de un trasplante hepático. Un ensayo aportó datos sobre la calidad de vida; la puntuación de dolor fue significativamente peor en los pacientes que recibieron interferón pegilado. Los efectos adversos tendieron a ser más frecuentes en los pacientes que recibieron interferón; los efectos significativamente más frecuentes fueron las complicaciones hematológicas, las infecciones, los síntomas pseudogripales y la erupción cutánea. Los pacientes que recibieron interferón tuvieron significativamente más respuestas virales sostenidas (20/557 [3,6%] versus 1/579 [0,2%]; CR 15,38; IC del 95%: 2,93 a 80,71; cuatro ensayos) y un error tipo I fue excluido por el análisis secuencial de ensayos. La puntuación de actividad METAVIR también mejoró (36/55 [65%] versus 20/46 [43,5%]; CR 1,49; IC del 95%: 1,02 a 2,18; 2 ensayos). No se observaron diferencias significativas con respecto a las evaluaciones de fibrosis histológica.

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