Metrifonato para la enfermedad de Alzheimer

El metrifonato no puede recomendarse para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer

El metrifonato es un inhibidor irreversible de la colinesterasa, de acción prolongada. Se examinó la evidencia acerca de su eficacia en la enfermedad de Alzheimer y se evaluaron los eventos adversos y la tolerabilidad. A diversas dosis, el fármaco se asoció con mejoría cognitiva significativa comparado con placebo, con mejoría en la impresión clínica global y en las actividades de la vida diaria.

La compañía farmacéutica y la FDA notificaron disfunción neuromuscular con insuficiencia respiratoria potencialmente mortal y muerte, y el fármaco no se desarrollará adicionalmente.

Conclusiones de los autores: 

El metrifonato administrado una vez al día parece estar relacionado con una respuesta clínica en la cognición, la mejoría global y las actividades de la vida diaria en pacientes con enfermedad de Alzheimer leve a moderada.
La tolerabilidad es buena y los eventos adversos son los esperados de un inhibidor de la colinesterasa, pero hay una incidencia baja de disfunción neuromuscular e insuficiencia respiratoria, demasiado baja como para detectarse en esta revisión. Se ha retirado de desarrollo adicional.

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Antecedentes: 

El metrifonato es un inhibidor irreversible de la colinesterasa, de acción prolongada, originalmente usado para tratar la esquistosomiasis. Su posibilidad de mejorar la neurotransmisión colinérgica en el sistema nervioso central llevó a ensayos clínicos para el tratamiento de las personas con enfermedad de Alzheimer (EA). Aunque hubo una incidencia baja de efectos secundarios serios durante el uso a corto plazo como antihelmíntico, en los estudios de tratamiento de la EA que se extendieron durante más de seis meses, 20 pacientes presentaron parálisis respiratoria y problemas de la transmisión neuromuscular. Estos hallazgos han provocado una interrupción de los ensayos sobre metrifonato para la EA y Bayer, la compañía farmacéutica, ha retirado su solicitud a la FDA.

Objetivos: 

1) Establecer la eficacia del metrifonato para los pacientes con enfermedad de Alzheimer, en cuanto a la cognición, la impresión global, la actividad funcional, los síntomas no cognitivos, la tasa de institucionalización y la mortalidad.
2) Evaluar la seguridad y la tolerabilidad del metrifonato.

Estrategia de búsqueda (: 

El 5 de diciembre de 2005 se realizaron búsquedas en el Registro Especializado del Grupo Cochrane de Demencia y Trastornos Cognitivos (Cochrane Dementia and Cognitive Improvement Group), mediante el término "metrifonat"*. Este registro se actualiza regularmente con registros de las principales bases de datos sanitarias (MEDLINE, EMBASE, CINAHL, PsycINFO) y muchas bases de datos de ensayos. Uno de los autores (LS), miembro del Grupo de Estudio de Metrifonato (Metrifonate Study Group) ha tenido la oportunidad de establecer contacto con otros investigadores de metrifonato para obtener información de datos potencialmente no publicados de ensayos clínicos sobre dicho fármaco.

Criterios de selección: 

Todos los ensayos clínicos controlados aleatorios, a doble ciego, sin factores de confusión, que compararan el metrifonato con un placebo en personas con EA.

Obtención y análisis de los datos: 

Dos revisores extrajeron los datos, los controlaron de forma cruzada y los agruparon cuando fue posible y apropiado.

Resultados principales

La mayoría de los estudios evaluaron los cambios en la función cognitiva, la función global, las actividades de la vida diaria, los problemas conductuales, la gravedad de la enfermedad y los eventos adversos. Ocasionalmente, los resultados no se informaron con suficiente detalle como para permitir la extracción de datos para los metanálisis. Los regímenes de tratamiento fueron variados: en algunos ensayos se usaron dosis de carga. No se agruparon el rango de dosis de mantenimiento ni los estudios, a menos que los regímenes de tratamiento se consideraran comparables. La duración de los tratamientos varió de seis a las 26 semanas, y los estudios no se agruparon a menos que la duración del tratamiento fuera similar. Los resultados corresponden a las poblaciones de ITT.

El metrifonato en diversas dosis, fijas y de carga, se asoció con una mejoría cognitiva significativa comparado con el placebo, salvo las dosis semanales, con las cuales no hubo diferencias con el placebo: MMSE (metrifonato 60-80 mg/día con carga inicial, a las 26 semanas; metrifonato a dosis fija de 50 mg/día sin carga inicial, a las 26 de semanas DM 1,85; IC del 95%: 1,06 a 2,64; p

En la mayoría de los ensayos, hubo mejoría en la impresión clínica global: CIBIC-Plus (metrifonato 30-55 mg/día, aproximadamente 0,65 mg/kg peso corporal, con carga inicial, a las 26 semanas, DM -0,25; IC del 95%: -0,41 a -0,09; p = 0,002; metrifonato 50 mg/día dosis fija sin carga inicial, a las 26 semanas, DM -0,20; IC del 95%: -0,39 a -0,01; p = 0,04).

Había diferencias, en general significativas, entre el fármaco y el placebo en las actividades de la vida diaria, pero a menudo dependían del tamaño de la muestra y de las características del instrumento usado: DAD (metrifonato 30-55 mg/día, 0,65 mg/kg peso corporal, con carga inicial, a las 26 semanas, DM 2,72; IC del 95%: 0,66 a 4,77; p = 0,01; metrifonato 50 mg/día a dosis fija sin carga inicial, a las 26 semanas, DM 4,07; IC del 95%: 0,29 a 7,85; p = 0,03)

También hubo diferencias asociadas con el metrifonato comparado con el placebo, para diferentes dosis del fármaco, en las puntuaciones en una escala de síntomas conductuales, una escala de carga para el cuidador y una escala de gravedad de la enfermedad.

Los eventos adversos que ocurrían más a menudo con metrifonato incluyeron dolor abdominal, distensión abdominal, bradicardia, diarrea, calambres en las piernas, náuseas y rinitis; los mismos se describieron como principalmente leves y transitorios, pero ocasionalmente como moderadamente severos y con poca frecuencia, severos y serios. El análisis del número de pacientes que sufrieron al menos un evento adverso leve, moderado, grave o serio antes del final del tratamiento mostró que, en general, no hubo diferencias entre el placebo y el metrifonato.

Conclusiones de los autores

El metrifonato administrado una vez al día parece estar relacionado con una respuesta clínica en la cognición, la mejoría global y las actividades de la vida diaria en pacientes con enfermedad de Alzheimer leve a moderada.
La tolerabilidad es buena y los eventos adversos son los esperados de un inhibidor de la colinesterasa, pero hay una incidencia baja de disfunción neuromuscular e insuficiencia respiratoria, demasiado baja como para detectarse en esta revisión. Se ha retirado de desarrollo adicional.

Esta revisión debería citarse como:López-Arrieta JM, Schneider LLa Biblioteca Cochrane PlusThe Cochrane Library
Resultados principales: 

La mayoría de los estudios evaluaron los cambios en la función cognitiva, la función global, las actividades de la vida diaria, los problemas conductuales, la gravedad de la enfermedad y los eventos adversos. Ocasionalmente, los resultados no se informaron con suficiente detalle como para permitir la extracción de datos para los metanálisis. Los regímenes de tratamiento fueron variados: en algunos ensayos se usaron dosis de carga. No se agruparon el rango de dosis de mantenimiento ni los estudios, a menos que los regímenes de tratamiento se consideraran comparables. La duración de los tratamientos varió de seis a las 26 semanas, y los estudios no se agruparon a menos que la duración del tratamiento fuera similar. Los resultados corresponden a las poblaciones de ITT.

El metrifonato en diversas dosis, fijas y de carga, se asoció con una mejoría cognitiva significativa comparado con el placebo, salvo las dosis semanales, con las cuales no hubo diferencias con el placebo: MMSE (metrifonato 60-80 mg/día con carga inicial, a las 26 semanas; metrifonato a dosis fija de 50 mg/día sin carga inicial, a las 26 de semanas DM 1,85; IC del 95%: 1,06 a 2,64; p

En la mayoría de los ensayos, hubo mejoría en la impresión clínica global: CIBIC-Plus (metrifonato 30-55 mg/día, aproximadamente 0,65 mg/kg peso corporal, con carga inicial, a las 26 semanas, DM -0,25; IC del 95%: -0,41 a -0,09; p = 0,002; metrifonato 50 mg/día dosis fija sin carga inicial, a las 26 semanas, DM -0,20; IC del 95%: -0,39 a -0,01; p = 0,04).

Había diferencias, en general significativas, entre el fármaco y el placebo en las actividades de la vida diaria, pero a menudo dependían del tamaño de la muestra y de las características del instrumento usado: DAD (metrifonato 30-55 mg/día, 0,65 mg/kg peso corporal, con carga inicial, a las 26 semanas, DM 2,72; IC del 95%: 0,66 a 4,77; p = 0,01; metrifonato 50 mg/día a dosis fija sin carga inicial, a las 26 semanas, DM 4,07; IC del 95%: 0,29 a 7,85; p = 0,03)

También hubo diferencias asociadas con el metrifonato comparado con el placebo, para diferentes dosis del fármaco, en las puntuaciones en una escala de síntomas conductuales, una escala de carga para el cuidador y una escala de gravedad de la enfermedad.

Los eventos adversos que ocurrían más a menudo con metrifonato incluyeron dolor abdominal, distensión abdominal, bradicardia, diarrea, calambres en las piernas, náuseas y rinitis; los mismos se describieron como principalmente leves y transitorios, pero ocasionalmente como moderadamente severos y con poca frecuencia, severos y serios. El análisis del número de pacientes que sufrieron al menos un evento adverso leve, moderado, grave o serio antes del final del tratamiento mostró que, en general, no hubo diferencias entre el placebo y el metrifonato.

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