¿Cuáles son los efectos beneficiosos y los riesgos de los inhibidores de la fosfodiesterasa 4 en los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)?

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Antecedentes de la revisión

La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es una enfermedad pulmonar progresiva causada por el daño de los productos químicos nocivos que se inhalan. Esta enfermedad se observa predominantemente en pacientes que fuman tabaco. Los productos químicos de los cigarrillos desencadenan una cascada de reacciones inflamatorias que por una parte dañan las estructuras del pulmón responsables del intercambio de oxígeno en la sangre, pero que también aumentan la producción de moco en las vías respiratorias. Estos dos procesos provocan síntomas intermitentes de disnea y reducen la capacidad de realizar las tareas cotidianas. Además, los pacientes con EPOC tienen mayor riesgo de desarrollar exacerbaciones ("crisis") que se tornan más frecuentes y graves con el transcurso del tiempo. Los pacientes varían con respecto a cuán afectados están por la EPOC. Lo anterior está relacionado en parte con la gravedad de la enfermedad y también con las diferencias en la respuesta a las medicinas, el estado individual y las enfermedades coexistentes. La única forma de evitar un daño pulmonar mayor en la mayoría de los pacientes es dejar de fumar. Los enfoques generales como el ejercicio, la nutrición y vacunaciones contra la influenza y las infecciones neumocócicas son importantes para mantener la salud.

Generalmente, las medicinas prescritas para controlar la EPOC intentan mejorar los síntomas, reducir las exacerbaciones o ambos. En las primeras etapas, las medicinas broncodilatadoras son útiles porque relajan los músculos pequeños en las vías respiratorias, lo que permite que más aire se mueva libremente dentro y fuera de los pulmones. Algunos agentes de acción prolongada pueden reducir las exacerbaciones. Los inhaladores que contienen esteroides se pueden agregar específicamente para tratar la inflamación en los pulmones y reducir de forma moderada el número de exacerbaciones.

Los inhibidores de la fosfodiesterasa 4 (FDE4) son una clase relativamente nueva de medicinas que se comercializaron para mejorar la EPOC. Tienen efectos broncodilatadores y antiinflamatorios. Además, las dos medicinas actualmente disponibles, roflumilast y cilomilast, se toman como un comprimido. Esta revisión compiló y analizó los ensayos existentes para definir los efectos beneficiosos y los riesgos de los inhibidores de FDE4 en la EPOC.

¿Qué se analizó?

Se encontraron 29 ensayos con 12 654 adultos, completados hasta junio de 2013. Consistieron principalmente en ensayos realizados en pacientes con enfermedad moderada a grave que interrumpieron la administración de otros fármacos habituales para la EPOC. Sin embargo, hubo tres ensayos que permitieron la continuación de los corticosteroides inhalados y dos que continuaron con el uso de broncodilatadores de acción prolongada. Los ensayos variaron entre seis y 52 semanas de duración y la edad promedio de los participantes fue 64 años. Los ensayos fueron patrocinados por los fabricantes de los inhibidores de FDE4.

¿Qué se encontró?

En comparación con placebo, estas medicinas proporcionan una mejoría pequeña en las mediciones de la función pulmonar y reducen la probabilidad de una exacerbación de la EPOC. Según estos resultados, se esperaría que de 100 pacientes que utilicen los inhibidores de FDE4 todos los días durante un año, 24 experimentaran al menos una exacerbación, lo que es seis menos que los otros pacientes que no recibieran estas medicinas.

Sin embargo, los pacientes informaron que estas medicinas solamente proporcionaron un efecto pequeño sobre los niveles de disnea y la calidad de vida. Por otro lado, alrededor del 5% al 10% de los pacientes de los ensayos que recibieron roflumilast o cilomilast informaron efectos secundarios como diarrea, náuseas y vómitos. También hubo un aumento de dos a tres veces en el riesgo de trastornos del sueño o del estado de ánimo, aunque en general, el número total de incidentes informados fue pequeño. No hubo efectos sobre las tasas de hospitalización y de muertes. La duración del ensayo y la gravedad de la EPOC no influyeron en el tamaño de los efectos. Además, se indicó un efecto beneficioso aditivo por encima del efecto de los corticosteroides o los broncodilatadores inhalados, pero el número de estudios que informaron este efecto fue pequeño.

Calidad de la evidencia

Generalmente los estudios estuvieron bien diseñados, ya que los participantes no sabían si recibían este nuevo tratamiento o un medicamento placebo. En general, las pruebas se evaluaron de calidad moderada a alta.

Es preocupante que los resultados observados en los ensayos publicados en revistas por compañías farmacéuticas mostraran mayores efectos beneficiosos de estas medicinas que los no publicados. Los datos de los efectos adversos psiquiátricos aún no se han publicado. Se necesitan ensayos a más largo plazo para obtener una estimación más exacta de los efectos beneficiosos y la seguridad de estas medicinas con el transcurso del tiempo, y también si desaceleran la progresión de la EPOC.

Conclusiones de los autores: 

En los pacientes con EPOC, los inhibidores de la FDE4 tuvieron efectos beneficiosos sobre el placebo al mejorar la función pulmonar y reducir la probabilidad de exacerbaciones; sin embargo, tuvieron poca repercusión en la calidad de vida o los síntomas. Los efectos adversos gastrointestinales y la pérdida de peso fueron frecuentes, y los datos de seguridad presentados a la US Food and Drug Administration (FDA) provocaron inquietudes acerca de los eventos adversos psiquiátricos con el roflumilast. Por lo tanto, todavía hay que definir el lugar óptimo de los inhibidores de la FDE4 en el tratamiento de la EPOC. Se necesitan ensayos a más largo plazo para determinar si los inhibidores de la FDE4 modifican la disminución del VEF1, la hospitalización o la mortalidad en la EPOC.

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Antecedentes: 

La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) se asocia con tos, producción de esputo o disnea y una reducción de la función pulmonar, la calidad de vida y la esperanza de vida. Aparte del abandono del hábito de fumar, no hay otros tratamientos que desaceleren la disminución de la función pulmonar. Roflumilast y cilomilast son inhibidores de la fosfodiesterasa 4 (FDE4) que tienen como propósito reducir la inflamación de las vías respiratorias y la broncoconstricción observada en la EPOC.

Objetivos: 

Evaluar la eficacia y la seguridad de los inhibidores de la FDE4 orales en el tratamiento de la EPOC estable.

Estrategia de búsqueda (: 

Se identificaron ensayos controlados aleatorios (ECA) del registro especializado de ensayos del Grupo Cochrane de Vías Respiratorias (Cochrane Airways Group) (fecha de la última búsqueda junio de 2013). Se encontraron otros ensayos en los registros de ensayos clínicos en Internet.

Criterios de selección: 

Se incluyeron los ECA que compararon inhibidores de la FDE4 orales con placebo en pacientes con EPOC. Se permitió la administración concurrente del tratamiento estándar para la EPOC.

Obtención y análisis de los datos: 

Un revisor extrajo los datos y un segundo revisor los comprobó antes de introducirlos en el programa informático de la Colaboración Cochrane (Revman versión 5.2). Los datos agrupados se informaron como diferencias de medias (DM), diferencias de medias estandarizadas (DME) u odds ratios (OR).

Resultados principales: 

Veintinueve ECA separados que estudiaron el roflumilast (15 ensayos, 12 654 pacientes) o el cilomilast (14 ensayos, 6457 pacientes) cumplieron con los criterios de inclusión, con una duración de entre seis semanas y un año. Los ECA incluyeron pacientes de centros de estudio internacionales con EPOC de moderada a muy grave (grados GOLD II a IV), con una media de edad de 64 años.

El tratamiento con un inhibidor de FDE4 se asoció con una mejoría significativa en el volumen espiratorio forzado en un segundo (VEF1) durante el período del ensayo en comparación con placebo (DM 45,60 ml; intervalo de confianza [IC] del 95%: 39,45 a 51,75; 22 ensayos con 15 670 participantes, pruebas de calidad moderadas debido a niveles moderados de heterogeneidad y al riesgo de sesgo de informe). Hubo mejorías pequeñas en la calidad de vida (St George's Respiratory Questionnaire DM -1,04; IC del 95%: -1,66 a -0,41; diez ensayos con 7618 participantes, pruebas de calidad moderada debido a niveles moderados de heterogeneidad y riesgo de sesgo de informe) y en los síntomas relacionados con la EPOC, pero ningún cambio en la tolerancia al ejercicio. El tratamiento con un inhibidor de la FDE4 se asoció con una reducción en la probabilidad de exacerbación de la EPOC (OR 0,77; IC del 95%: 0,71 a 0,83; pruebas de alta calidad). Por cada 100 pacientes tratados con inhibidores de la FDE4, seis más permanecieron sin exacerbaciones durante el período de estudio en comparación con placebo (número necesario a tratar para un efecto beneficioso adicional [NNTB] 20; IC del 95%: 16 a 27). Más participantes de los grupos de tratamiento presentaron eventos adversos no graves comparados con los participantes de los grupos control, particularmente síntomas gastrointestinales y cefalea. En particular, el roflumilast se asoció con pérdida de peso durante el período del ensayo y un aumento del insomnio y los síntomas depresivos. También fue más probable que los pacientes tratados con inhibidores de la FDE4 se retiraran de los ensayos debido a los efectos adversos; se retiró un promedio del 24% de los grupos de tratamiento en comparación con el 19% de los grupos control.

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