在取得與流行病毒吻合的流感疫苗前，很多國家會儲備oseltamivir跟zanamivir來治療與預防季節性及傳染性的流感，世界衛生組織將oseltamivir列為不可缺少的藥品。
如何進行本文獻回顧
我們根據製造商給主管機關的報告(臨床研究報告)與主管機關的評論，修正並結合有關成人及兒童流感抗病毒藥zanamivir與oseltamivir的文獻。我們稱這些評論與報告為「法規資訊」。臨床研究報告為未發表、範圍廣泛且富含詳盡試驗細節的文件，是構成市場認可的根基，包括研究協定、方法及結果。直至今日，臨床研究報告仍是機密，只有製造商與主管機關看過。
我們為何採取這個方式
在之前的文獻裡，我們在已發表的試驗報告資料中，找到未解決的差異與大量的出版偏誤。我們因而選擇不要採用期刊文章裡的資料，改收錄在許可程序中產生的資料。我們由英國、美國、歐洲藥物管理局(EMA)、日本主管機關以及來自製造商的臨床研究報告(長期的媒體宣傳之後)取得資料，讓我們得以驗證來自成人及兒童已確診或疑似暴露在自然產生的流感中之隨機安慰劑對照試驗資料。
根據我們對法規文件(超過160,000頁)的評估，得到的結論是，許多試驗的設計、執行、記錄以及資訊的可得性有相當多的問題。
我們發現了什麼
本文獻中我們採用來自46個試驗(20個oseltamivir研究與26個 zanamivir研究)的資料。在收錄的許多研究中找出了研究設計的問題，影響我們對結果的信賴。我們發現兩種藥品對類流感(未確診的流感或流行性感冒)症狀期的縮短天數不到1天。根據由所有參與oseltamivir 試驗的人得到的資料顯示，oseltamivir對住院人數沒有影響，zanamivir試驗則沒有記錄這項結果。誠如試驗資料的個案記錄表所示，對於肺炎與其他流感併發症如支氣管炎、中耳感染(中耳炎)及鼻竇炎的影響記錄是不可靠的，有些記錄顯示肺炎診斷標準的限制。主管機關的評論注意到受試者追蹤日誌遺失的問題。對於有氣喘的兒童，到初次症狀緩解所需時間沒有明確的影響。
預防試驗顯示在個人與家庭中，oseltamivir與zanamivir降低了感染症狀性流感的風險。沒有對於無症狀流感或非流感、類流感影響的證據，但試驗執行的問題阻礙了任何明確的結論。
Oseltamivir的使用與噁心、嘔吐、頭痛、腎臟及精神相關的事件有關，其中後三項出現在使用oseltamivir來預防流感的時候(預防)。它對心臟的影響仍不明確，可能減低心臟相關的症狀，但也可能導致嚴重的心律問題。成人的zanamivir治療試驗沒有增加不良事件的記錄，少有與兒童zanamivir治療有關的可能危害之證據。
與其他發現的一致性
缺少顯示對於併發症影響的良好證據與美國食品藥物管理局(FDA)提出的、與兩種藥品有關的保守結論一致；FDA只認可兩種藥品對預防及治療流感症狀有效的說法，不承認其他效應(包括阻礙流感病毒在人與人之間傳播或預防肺炎)。FDA描述兩種藥品的整體效能為「適當」。
有益效應的作用機轉
這些發現全都指出，由oseltamivir carboxylate引發的低免疫反應與低階促發炎細胞激素，可能減輕與流感病毒複製的抑制作用無關的流感症狀。以oseltamivir做為中樞神經系統抑制劑的潛在低溫或退熱效應，可能也有助於主要症狀明顯減少。有關oseltamivir干預病毒傳播及減少併發症的能力之陳述，不被任何我們能取得的資料所支持。
由製造商提出的作用機轉(流感病毒特異)與臨床證據不符，顯示多系統與核心作用。
閱讀完整摘要
神經胺酸酶抑制劑(NIs)，為公共衛生單位對於治療與預防季節性及傳染性流感之儲備與建議用藥，它們在世界各地臨床上皆被使用。
目的
為了描述NIs對於流感在各年齡族群中潛在的效益與危害，回顧所有包含已發表與未發表的隨機安慰劑對照試驗與法規評論的臨床研究報告。
搜尋策略
我們搜尋了試驗記錄、電子資料庫(直至2013年7月22日)與法規檔案庫並與製造商連繫，以確認所有的試驗，也要求提供臨床研究報告。我們著重於製造商的原始資料，在下列資料庫做了電子搜尋後，發現在已發表的隨機對照試驗(RCTs)中，沒有來自非製造商的：Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL)、MEDLINE、MEDLINE (Ovid)、EMBASE、Embase.com、PubMed (非MEDLINE)、Database of Reviews of Effects、NHS Economic Evaluation Database以及Health Economic Evaluations Database等資料庫。
選擇標準
對於已確診或疑似暴露在自然產生的流感中之成人及兒童的隨機安慰劑對照試驗。
資料收集與分析
我們摘錄臨床研究報告，並以特殊目地為導向的工具來評估偏誤風險。我們分析了zanamivir與oseltamivir在到初次症狀緩解所需時間、流感結果、併發症、住院治療與不良事件上，對於治療意向人數的效應。所有的試驗皆由製造商贊助。
主要結果
我們由歐洲藥物管理局(EMA)、GlaxoSmithKline及Roche公司取得107份臨床研究報告，且獲取美國食品藥物管理局(FDA)、EMA以及日本管理機關所做的評論。收錄了53個在第一階段的試驗(合適的研究設計之判斷)以及46個在第二階段的試驗(正式分析)，包含20個oseltamivir(9,623位受試者)與26個zanamivir(14,628位受試者)的試驗。不合適的報告讓大部分的zanamivir研究與一半的oseltamivir研究有高選擇偏誤風險。為避免11個oseltamivir研究出現因安慰劑呈現方式不同而產生的表現性偏誤，因此執行了一些不合適的措施。損耗性偏差在oseltamivir研究中為高，且zanamivir及oseltamivir研究皆有選擇性報告的證據。安慰劑干預在兩階段的試驗中皆可能含有活性物質。
到初次症狀緩解所需時間。對於成人的治療，oseltamivir將到初次症狀緩解所需時間減少了16.8小時(95% 信賴區間(CI) 8.4至25.1小時, P < 0.0001)，這代表到初次症狀緩解所需時間由7天減少至6.3天。對於有氣喘的兒童沒有影響，相反的，對健康的兒童則有(減少了29小時的平均差, 95% CI 12至47小時, P = 0.001)。Zanamivir在成人上將到初次症狀緩解所需時間減少了0.60天(95% CI 0.39至0.81天, P < 0.00001)，等於將症狀的平均持續期由6.6天減少至6.0天，對於兒童的影響則不顯著。在次群組分析中我們發現，zanamivir在次群組中對於已受流感感染及未受流感感染(P = 0.53)的成人，到初次症狀緩解所需時間的治療效果沒有證據顯示差異。
住院治療。Oseltamivir治療對成人住院治療沒有顯著的影響：風險差(RD) 0.15% (95% CI -0.78至0.91)，對於兒童或預防也沒有顯著的影響。沒有zanamivir的住院治療資料記錄。
嚴重或導致研究中止的流感併發症。成人治療試驗中，oseltamivir並無顯著減少那些被歸類為嚴重或是導致研究中止的併發症(RD 0.07%, 95% CI -0.78至0.44)，在兒童治療試驗中也沒有影響；而zanamivir對成人治療或預防也皆無影響。沒有足夠的事件能將此結果與oseltamivir對於預防或zanamivir對於兒童治療做比較。
肺炎。Oseltamivir顯著地減少了自覺性、經檢查發現以及未確診的肺炎(RD 1.00%, 95% CI 0.22至1.49)；被治療的人口中，益一需治數(NNTB)為100。在5個使用更詳盡的形式來診斷肺炎的試驗中，效應並不顯著。任一試驗中皆無對於肺炎(或其他併發症)的定義。Oseltamivir的治療研究沒有記錄對於經放射確診的肺炎之影響，對於兒童未確診肺炎則沒有顯著影響。Zanamivir對自覺性或經放射確診的肺炎皆無顯著的影響。在預防上，zanamivir顯著地降低成人罹患自覺性、經檢查發現或未確診的肺炎風險(RD 0.32%, 95% CI 0.09至0.41)；NNTB=311(95% CI 244至1086)，但oseltamivir則無。
支氣管炎、鼻竇炎及中耳炎。Zanamivir在成人治療試驗中，顯著地降低罹患支氣管炎的風險(RD 1.80%, 95% CI 0.65至2.80)；NNTB = 56 (36 to 155)，但oseltamivir則無。NI在成人及兒童中，皆無顯著降低罹患中耳炎與鼻竇炎的風險。
治療的危害。Oseltamivir在成人治療中，增加噁心(RD 3.66%, 95% CI 0.90至7.39)；害一需治數(NNTH)為28 (95% CI 14至112)與嘔吐(RD 4.56%, 95% CI 2.39至7.58)；NNTH = 22 (14至42)的風險。實驗組中，抗體力價增加四倍的受試者比例明顯低於對照組(RR 0.92, 95% CI 0.86至0.97, I2 statistic = 0%) (5% 雙臂間的絕對差量)。在治療期間，oseltamivir較安慰劑顯著地降低了腹瀉(RD 2.33%, 95% CI 0.14至3.81)； NNTB = 43 (95% CI 27至709)及心臟相關疾病(RD 0.68%, 95% CI 0.04至1.0)；NNTB = 148 (101至2509)的風險。在2個oseltamivir核心治療試驗WV15670及WV15671中，每日150 mg (標準劑量)與300 mg (高劑量) (P = 0.038)，在精神病症狀上有劑量效應。在兒童治療中，oseltamivir導致嘔吐(RD 5.34%, 95% CI 1.75至10.29)；NNTH = 19 (95% CI 10至57)；使用oseltamivir的兒童中，抗體增加四倍的比例顯著較少(RR 0.90, 95% CI 0.80至1.00, I2 = 0%)。
預防。在預防試驗中，oseltamivir與zanamivir降低了個人症狀性流感(oseltamivir：RD 3.05% (95% CI 1.83至3.88)；NNTB = 33 (26至55)；zanamivir：RD 1.98% (95% CI 0.98至2.54)；NNTB = 51 (40至103))與居家流感(oseltamivir：RD 13.6% (95% CI 9.52至15.47)；NNTB = 7 (6至11)；zanamivir：RD 14.84% (95% CI 12.18至16.55)；NNTB = 7 (7至9))的風險。在無症狀流感上則無顯著的影響(oseltamivir：RR 1.14 (95% CI 0.39至3.33)； zanamivir：RR 0.97 (95% CI 0.76至1.24))。由於資料沒有完全地記錄下來，無法評估非流感、類流感疾病。在oseltamivir預防研究中，研究治療群體的精神不良事件在治療與非治療期中皆增加(RD 1.06%, 95% CI 0.07至2.76)； NNTH = 94 (95% CI 36至1538)。Oseltamivir在治療期中增加了頭痛(RD 3.15%, 95% CI 0.88至5.78)；NNTH = 32 (95% CI 18至115)、腎臟相關事件(RD 0.67%, 95% CI -2.93至0.01)；NNTH = 150 (NNTH 35至NNTB > 1000)以及噁心(RD 4.15%, 95% CI 0.86至9.51)；NNTH = 25 (95% CI 11至116)的風險。
作者結論
Oseltamivir與zanamivir在縮短成人流感症狀緩解所需時間上有小而不特定的影響，但在氣喘兒童上則無。使用任一種藥品做為預防，可以減低罹患症狀性流感的風險。由於缺乏診斷定義，包含oseltamivir或zanamivir的治療試驗無法解決流感併發症(例如肺炎)是否減少的問題。Oseltamivir的使用，增加成人出現不良效應，例如噁心、嘔吐、精神影響及腎臟相關事件與兒童出現嘔吐的風險。較低的生體可用率也許可以解釋zanamivir的毒性為何較oseltamivir低。在做關於是否使用兩種NIs來預防或治療流感的決定時，需考量效益與危害之間的平衡。製造商提出的流感病毒特異作用機轉與臨床證據不符。
翻譯者：臺北醫學大學考科藍臺灣研究中心(Cochrane Taiwan)
本翻譯計畫由臺北醫學大學考科藍臺灣研究中心(Cochrane Taiwan)、台灣實證醫學學會及東亞考科藍聯盟(EACA)統籌執行
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