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抗血小板或抗凝药物,或两者兼用,用于减少抗磷脂综合征患者的血栓和卒中风险

综述问题

本综述的目的是找出用于抗磷脂综合征(antiphospholipid syndrome, APS)患者预防卒中及其他凝血(血栓)事件的最佳治疗。

研究背景

APS是一种免疫系统产生针对人体自身细胞的抗体的(自身免疫性)疾病。此类抗体会增加血管(静脉、动脉或二者兼有)中形成血凝块(生成血栓)的风险,并可引起妊娠相关的并发症,例如流产。动脉中的血凝块可引起卒中。用于预防APS患者的血凝块形成的药物通常有两类:抗凝剂如华法林(可干扰凝血相关的蛋白)和抗血小板药物如阿司匹林(可防止血小板粘附)。

研究特征

证据日期更新到2019年11月27日。我们寻找随机分配给APS患者不同治疗方法的研究,包括抗凝剂、抗血小板药物或二者同时使用。我们确定了8项研究,涉及811名受试者,平均年龄36-50岁。三项研究比较了利伐沙班(一种新型口服抗凝剂)与标准剂量的华法林(一种维生素K拮抗剂-VKA)。两项研究比较了两种剂量强度的VKA:高剂量与标准剂量。一项研究比较了标准剂量VKA与其联合阿司匹林。其余研究比较了不同抗凝剂或抗血小板药物的组合(如阿司匹林)。一项研究比较了双重抗血小板药物与单一抗血小板药物。干预持续时间从180天至中位数时间58.4个月。

主要结果

在3项比较利伐沙班(rivaroxaban, NOAC)和标准剂量VKA的研究中,发生血凝块、出血或死亡(中等质量证据)的受试者比例相近,NOAC组发生卒中的受试者比标准剂量VKA组更多 (中等质量证据)。在2项比较高剂量与标准剂量VKA的研究中,发生血液凝结和重大出血问题(低等质量证据)受试者的比例相近,但高剂量组VKA的受试者发生轻微和所有出血问题的风险更高(低等质量证据)。一项比较标准剂量VKA与标准VKA加抗血小板药物的研究观察到,联合治疗组的受试者所有血栓栓塞事件的比例更高(低等质量证据),两组受试者在其他研究结局的比例相近(极低质量证据)。

其余研究比较了不同抗血小板药物和/或VKA的组合,利弊尚无定论(低或极低质量证据)。

有2项研究正进行,还有3项研究待分类。

证据质量

大多数研究结果不准确且未明确利弊。

研究背景

抗磷脂综合症(antiphospholipid syndrome, APS)是一种累及全身多个系统的自身免疫性疾病,特征表现是动脉或静脉(或两者)的血栓形成和/或妊娠中与抗磷脂抗体相关的病变。APS的患病率约为40-50例/10万人。最常见的血栓形成部位是脑动脉和下肢深静脉。诊断明确的APS患者随年龄增长复发血栓事件的风险增高。

研究目的

为了评估APS患者中使用抗血小板药物(antiplatelet, AP)或抗凝剂或两者联合进行二级预防血栓复发,特别是缺血性卒中的效果。

检索策略

我们检索了MEDLINE、Embase、Cochrane 对照试验中心注册库(Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL)、Cochrane卒中研究组试验注册登记中心,以及在2019年11月22日仍在进行的注册试验。我们检查了所纳入研究、系统综述和实践指南中的参考文献。我们也联系了领域内专家。

纳入排除标准

根据研究进行当时公认的标准,我们纳入了在APS患者中使用抗凝剂或抗血小板药物或二者联合,用于二级预防血栓形成的随机对照试验(RCT)。我们未纳入针对产科APS妇女的研究。

资料收集与分析

每一步骤均由两名综述作者按照Cochrane方法独立评价。使用GRADE法评估合并的证据。

主要结果

我们纳入了8项研究,含811名受试者,比较了不同的抗血小板或抗凝药物。

非VKA口服抗凝剂(non-VKA oral anticoagulant, NOAC:利伐沙班15或20 mg/d)与标准剂量维生素K拮抗剂(vitamin K antagonist, VKA:华法林,中度国际标准化比率[INR] 2.5或调整的剂量[INR 2.0-3.0])相比:

在3项研究中,所有血栓栓塞事件(包括死亡)和大出血均无差异(中度确定性证据),但卒中风险增加(风险比(risk ratio, RR))=14.13,95% CI [1.87, 106.8]; 中等质量证据)。1项研究报告了利伐沙班组在180天时以视觉模拟量表评价的健康状态稍有改善(平均差(mean difference,MD)=7 mm,95%CI [2.01, 11.99];低质量证据),但以0-1量表评价时未见健康效益(MD=0.04,95%CI [-0.02, 0.10];低质量证据)。

高剂量VKA(华法林的目标INR为3.1-4.0 [均值3.3]或为3.5 [均值3.2])与标准剂量VKA(华法林的目标INR为2.0-3.0 [均值2.3]或为2.5 [均值2.5] )相比:

在2研究中,血栓形成事件和大出血的比例无差异(RR=2.22,95%CI [0.79, 6.23],低质量证据),但1项随访平均时间为3.4年(标准差(standard deviation,SD)=1.2)的研究中,小出血的风险升高(RR=2.55,95%CI [1.07, 6.07])。这两项试验的证据表明大剂量VKA组所有出血事件的风险较高(风险比(hazard ratio,HR)=2.03,95%CI [1.12, 3.68];低质量证据),但该结果(所有出血事件)在发生比例方面没有差异,只是随时间延长后事件风险升高。

标准剂量VKA加一种抗血小板药物(华法林目标INR为2.0-3.0加阿司匹林100 mg/d)与标准剂量VKA(华法林目标INR为2.0-3.0)相比:

1项高偏倚风险的研究显示,联合治疗组所有血栓栓塞事件的风险升高(RR=2.14,95%CI [1.04, 4.43];低质量证据),并报告了联合治疗组有5例重大出血而标准剂量VKA组仅1例,导致RR=7.42(95%CI [0.91,60.7];低质量证据),次要结局无差异(极低至低质量证据)。

一种/两种抗血小板药物和标准剂量VKA(合并的结果):

2项高偏倚风险的研究,对联合抗血小板药物和VKA(阿司匹林100 mg/d+华法林或未事先指定的VKA,目标INR为2.0-3.0或2.0-2.5)与一种抗血小板药物(阿司匹林100 mg/d)进行比较,但未提供上述药物对APS患者有效的任何明确证据(极低质量证据)。

其中1项是三组平行的研究,比较了抗血小板药物加VKA(阿司匹林100 mg/d+华法林,目标INR为2.0-2.5)与两种抗血小板药物(阿司匹林100 mg/d+西洛他唑200 mg/d),并比较了两种抗血小板药物(阿司匹林100 mg/d+西洛他唑200 mg/d)与一种抗血小板药物(阿司匹林100 mg/d)的效果。这项研究报告了卒中(极低质量证据),但未报告所有血栓栓塞事件、大出血或任何次要结局。

有2项研究正进行,还有3项研究待分类。

作者结论

已有证据表明,与标准剂量VKA相比,NOAC可能会增加卒中风险,但似乎未改变其他结局的风险(中等质量证据)。与标准剂量VKA相比,使用高剂量VKA未改变所有血栓栓塞事件或大出血的风险,但可能使所有出血事件的风险升高(低质量证据)。与单独使用标准剂量VKA相比,标准剂量VKA与抗血小板药物联合使用可能增加所有血栓栓塞事件的风险,但似乎未改变大出血或其他结局的风险(低质量证据)。

在APS患者二级预防复发性血栓事件中,联合使用标准剂量VKA和抗血小板药物与一种或两种抗血小板药物的比较,或一种与两种抗血小板药物的比较,所获得的证据均为不确定性的,无法判断优劣(极低质量证据)。

翻译笔记

译者:张国州,审校:张晓雯(北京中医药大学循证医学中心)。2021年3月4日

引用文献
Bala MM, Celinska-Lowenhoff M, Szot W, Padjas A, Kaczmarczyk M, Swierz MJ, Undas A. Antiplatelet and anticoagulant agents for secondary prevention of stroke and other thromboembolic events in people with antiphospholipid syndrome. Cochrane Database of Systematic Reviews 2020, Issue 10. Art. No.: CD012169. DOI: 10.1002/14651858.CD012169.pub3.