术后剩余(残留)病灶对晚期上皮性卵巢癌女性生存预后的影响

系统综述问题

我们的目的是评估在晚期卵巢癌女性的初始治疗阶段手术后剩余病灶(残留病灶)的数量对生存的影响(“预后影响”)。我们研究了化疗前手术(“初次减瘤手术”)加辅助(附加)化疗和先化疗(“新辅助化疗”)然后手术(“间隔减瘤手术”)两种治疗方式。该综述应有助于确定手术后残留病灶对生存的预后影响,并制定可接受的残留病灶阈值定义。

研究背景

卵巢癌是女性第七大常见肿瘤,也是女性妇科肿瘤死亡的主要原因。卵巢癌可以从卵巢/输卵管内的不同细胞类型发展而来。大多数卵巢癌是“上皮”癌,起源于卵巢表层或输卵管内壁。初次诊断的卵巢癌采用手术和化疗相结合的方式进行治疗,手术可以在化疗之前(称为前期或初次减瘤手术)或在化疗中期进行(称为间隔减瘤手术)。卵巢癌在诊断时通常已经扩散到整个腹腔,因此,与许多其他癌症不同,即使可能无法完全切除癌症,手术仍然需要进行。手术的目的是尽可能多地去除可见的(肉眼可见的)癌组织,这称为减瘤或肿瘤细胞减灭手术。研究表明,可切除的可见肿瘤量可能是晚期上皮性卵巢癌患者生存的重要预后因素。本综述的目的是研究新诊断卵巢癌手术后剩余(残留)病灶的数量如何预测女性在诊断为上皮性卵巢癌后的存活时间(预后)。

系统综述的方法

我们检索了截至2021年8月底的电子数据库,还检索了未发表的研究。我们纳入了将残留病灶报告为预后因素的研究,这些研究还同时检验了其他预后因素。

主要结果

我们检索到了46项研究(包括31项初次减瘤手术研究中的 22,376名女性和15项间隔减瘤手术研究中的3697名女性)。每项研究纳入100多名女性,对重要的预后因素进行统计调整(多变量分析)符合我们的纳入标准。我们的分析表明,当女性接受前期减瘤手术或间隔减瘤手术时,手术的预后重要性是不留下可见的肿瘤沉积物(“无肉眼可见的残留病灶”)。如果实现这一点,总生存期和无进展生存期(无疾病恶化的生存期,用于报告前期减瘤手术)都会延长。

初诊卵巢癌的初次减瘤手术

在前期或初次减瘤手术后完全手术切除所有可见肿瘤可提高生存率,对于有少量残留病灶(0.1cm至1 cm)的患者也是如此。有证据表明应使用三类残留病灶(无肉眼残留病灶、小体积和大体积残留病灶(>1cm))。

初诊卵巢癌的间隔减瘤手术

当在手术前进行化疗(间隔减瘤手术)时,如果剩余的肿瘤减少到“无肉眼可见的残留病灶”(去除所有可见肿瘤),则生存率会提高。与有大体积残留病灶的女性相比,有小体积残留病灶的女性没有生存优势,这两组女性的预后比没有可见残留病灶的女性差;然而,这一证据的质量极低。与没有任何残留病灶的女性相比,间歇性减瘤手术后任何可见的残留病灶都与较差的生存率相关。

大多数间隔减瘤手术的研究在小体积残留病灶类别中包含没有肉眼可见的残留病灶,这限制了我们对这些结果的解释。

证据的质量

在涉及初次减瘤手术研究的分析中,我们判断总生存期和无进展生存期的证据质量为“中等”。对于间歇性减瘤手术研究,在所有总生存期及涉及无进展生存期的比较中证据质量极低。这主要是由于除一项研究外,其他所有研究都将“无肉眼残留病灶”纳入小体积残留病灶类别。

主要结论

综述中的证据表明,初次减瘤手术后应使用三类残留病灶:无肉眼残留病灶、小体积残留病灶和大体积残留病灶。间隔减瘤手术的证据较为有限,需要进一步研究,但小体积残留病灶和大体积残留病灶之间可能没有生存差异。在有证据表明与大体积残留病灶相比,小体积残留病灶的生存获益之前,在对手术结果进行分类时,使用两个残留病灶类别可能很重要:“无肉眼可见残留病灶”和“肉眼可见残留病灶” (剩余可见病变超过0厘米)。然而,这是基于极低质量的证据,更多信息可能会改变这一结果。

作者结论: 

在PDS中,中等质量证据表明初次手术后的RD是晚期卵巢癌女性总体和无进展生存期的预后因素。我们将分析分为三个不同的生存结局类别,包括 NMRD、SVRD和LVRD。

在IDS之后,可能只需要两个类别,尽管这基于极低质量的证据,因为除一项研究外,所有研究都将NMRD纳入SVRD类别。一项将NMRD与SVRD分开的研究表明,与LVRD相比,SVRD类别的生存结局没有改善。进一步的低质量证据也支持将其限制为两类,其中在IDS后有任何MRD的女性与NMRD的女性相比,死亡风险明显更高。

因此,本综述中提供的证据无法得出三类别法可适用于 IDS中的结论(极低质量证据),不能如PDS证据(具有令人信服的中等质量证据)一样被支持。

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研究背景: 

卵巢癌是女性第七大常见肿瘤,也是妇科恶性肿瘤死亡的主要原因。上皮性卵巢癌是最常见的类型,约占所有卵巢癌的 90%。这种类型的卵巢癌始于覆盖卵巢或输卵管内壁的表层。手术在化疗前(前期或初次减瘤手术(primary debulking surgery, PDS))或化疗过程中(新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy, NACT)和间隔减瘤手术(interval debulking surgery, IDS))进行,目的是去除所有可见的肿瘤并实现无肉眼可见残留病灶(no macroscopic residual disease, NMRD)。本综述的目的是评估残留病灶结节(residual disease, RD)大小对接受前期或间隔细胞减灭术治疗晚期(III期和IV期)上皮性卵巢癌(epithelial ovarian cancer, EOC)女性的预后影响。

研究目的: 

评估初次手术后残留病灶对晚期(III期和IV期)上皮性卵巢癌生存结局的预后影响。在单独分析中,初次手术包括前期初次减瘤手术(primary debulking surgery, PDS)后进行辅助化疗和新辅助化疗后进行间歇性减瘤手术(interval debulking surgery, IDS)。每个残留病灶阈值都被认为是一个单独的预后因素。

检索策略: 

我们检索了CENTRAL(2021年第8期)、通过Ovid检索了MEDLINE (截至2021年8月30日)和 Embase(截至2021年8月30日)。

纳入排除标准: 

我们纳入了至少包含100名患有晚期EOC进行初次手术后女性的研究的生存数据。残留病灶被评估为多变量预后模型中的预后因素。我们排除了包含少于100名女性、并发恶性肿瘤的女性或仅报告未经调整结果的研究。女性被分为两个组,接受PDS和铂类化疗的女性及接受 IDS的女性分别进行分析。我们纳入了报告手术后所有RD阈值的研究,但研究关注的主要阈值是微小RD(microscopic residual disease, NMRD)、RD为0.1 cm-1 cm(小体积残留病灶 (small-volume residual disease, SVRD))和RD>1 cm(大体积残留病灶(large-volume residual disease, LVRD))。

资料收集与分析: 

两位综述作者独立提取资料并评估了偏倚风险。在可能的情况下综合数据进行meta分析。为了评估多变量Cox模型中使用调整因素的适当性,我们使用了预后研究质量评估工具(QUIPS)的“其他预后因素调整”和“统计分析和报告”维度。我们还使用GRADE对每个结局的主要比较的证据质量进行了评价。

我们检验了FIGO III期和IV期患者初次手术后不同RD阈值之间的差异。我们在解释异质性时考虑了年龄、等级、随访时间、术者类型与经验以及手术类型等因素。

我们还进行了敏感性分析,将纳入RD<1 cm的NMRD类别和不纳入此类别的研究进行区分。这适用于涉及RD< 1 cm的比较,但RD< 1 cm与NMRD比较除外。我们在单独分析中评估了接受PDS和IDS的女性。

主要结果: 

我们检索到46项研究报告了多变量预后分析,包括RD作为预后因素,符合我们的纳入标准:22,376名接受PDS的女性和3697名接受IDS的女性,均有不同程度的RD。

虽然我们确定了一系列不同的RD阈值,但我们主要报告的是临床不确定关键领域(涉及NMRD、SVRD和LVRD)的重点比较。涉及任何可见病灶(RD>0 cm)和NMRD的比较也很重要。

PDS中的SVRD与NMRD对比

在PDS研究中,当肉眼可见的RD (macroscopic RD, MRD) 与NMRD相比时,大多数研究表明RD组的死亡风险增加。PDS后出现SVRD的女性死亡风险是NMRD女性的两倍多(风险比(hazard ratio, HR)=2.03,95% CI [1.80, 2.29]; I2=50%;17项研究;9404名受试者;中等质量)。无进展生存分析发现,PDS后出现SVRD的女性死亡风险几乎是NMRD女性的两倍(HR=1.88, 95% CI [1.63, 2.16];I2=63%;10项研究;6596名受试者;中等质量)。

PDS中的LVRD与SVRD对比

当我们比较手术后的LVRD与SVRD时,与NMRD比较相比,估计值有所减弱。所有分析均显示手术后RD<1 cm的女性总体生存获益(HR=1.22, 95% CI [1.13, 1.32];I2= 0%;5项研究;6000名受试者;中等质量)。该结果对于无进展生存期分析是稳健的。

IDS中的SVRD和LVRD与NMRD对比

一项将类别定义为NMRD、SVRD和LVRD的研究表明,IDS后有SVRD和LVRD女性的死亡风险是有NMRD女性的两倍多(HR=2.09,95% CI [1.20, 3.66];310名受试者;I2=56%;和HR=2.23,95% CI [1.49, 3.34];343名受试者;I2=35%;极低质量,分别针对SVRD与 NMRD对比及LVRD与NMRD对比)。

IDS中的LVRD与SVRD+NMRD对比

Meta分析发现,与有SVRD或NMRD的女性相比,有LVRD的女性死亡和疾病进展风险更高(总体生存期:HR=1.60, 95% CI [1.21, 2.11];6项研究;1572名受试者;I2=58%;和无进展生存期:HR=1.76,95% CI [1.23, 2.52];1145名受试者;I2=60%;极低质量)。然而,这个结果是有偏倚的,因为除了一项研究之外,所有研究都不能在<1 cm的阈值内区分NMRD。只有一项研究将NMRD与SVRD分开;所有其他研究都将 NMRD包括在SVRD组中,这在与LVRD进行比较时可能会产生偏倚,从而不易解释。

IDS中的MRD与NMRD对比

IDS后出现任何程度MRD的女性死亡风险是患有NMRD 的女性的两倍多(HR=2.11,95% CI [1.35, 3.29], I2=81%;906名受试者;极低质量)。

翻译笔记: 

译者:陈永凤(Cochrane Hong Kong,香港中文大学医学院那打素护理学院),审校:牟焕玉(Cochrane Hong Kong,香港中文大学医学院那打素护理学院)。2023年1月3日。简体中文翻译由Cochrane中国协作网成员单位,北京中医药大学循证医学中心翻译传播工作组负责,联系方式:tina000341@163.com。

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