药物吸入如何用于哮喘的管理？
根据疾病的严重程度，哮喘的管理涉及一系列阶梯式治疗。初始治疗通常从短效药物吸入治疗开始（第1步），并在需要时添加每日低至中剂量的吸入性糖皮质激素以更好地控制哮喘（第2步）。随后，如果需要，通常将一种称为长效β2受体激动剂（long-acting beta 2-agonist, LABA）的支气管扩张剂添加到吸入性糖皮质激素中（第3步和第4步），它会导致气道扩张和松弛，从而减少呼吸困难。
当吸入性糖皮质激素和LABA联合不能控制哮喘时，有什么选择？
目前的指南建议，在使用中等剂量吸入性糖皮质激素和LABA二联治疗无法控制哮喘时，使用高剂量的吸入性糖皮质激素或添加另一种称为长效抗胆碱能药物（long-acting muscarinic antagonist, LAMA）的支气管扩张剂（即三联吸入疗法）（第5步）。
我们如何回答这个问题？
我们收集并分析了17项研究的数据，包括17,161名患有未控制哮喘的青少年和成人，使用一种称为网状meta分析的特殊方法，使我们能够同时比较多个吸入性治疗。
我们发现了什么？
三联吸入疗法（即吸入性糖皮质激素+LABA+LAMA）可减少哮喘发作，但不会减少与哮喘相关的住院。与二联吸入疗法（即吸入性糖皮质激素+LABA）相比，高剂量三联疗法而非中剂量三联疗法可能具有更好的耐受性，因为副作用更少。
与二联疗法相比，三联疗法可能会改善症状和生活质量，但不足以被接受治疗的人所感知。
二联吸入治疗中，高于中等剂量的吸入性糖皮质激素不太可能产生任何额外的益处或危害。
结论
三联吸入疗法，尤其是高剂量制剂，可减少哮喘发作，并且由于与二联疗法相比副作用较少，因此可能更容易耐受。
与二联疗法相比，三联吸入疗法可能会或可能不会改善症状或生活质量。
将吸入性糖皮质激素的剂量从中剂量增加到高剂量可能对三联吸入疗法有益，但可能对二联疗法无益。
如果哮喘症状没有得到很好的控制，或者对于那些尽管接受中剂量二联吸入治疗但仍需要哮喘相关的住院治疗的患者，可以考虑使用免疫调节剂（可注射药物）或其他选择。
阅读完整摘要
目前指南建议，当使用中剂量（medium-dose, MD）吸入性糖皮质激素（inhaled corticosteroids, ICS）联合长效 β2 受体激动剂（long-acting beta2-agonist, LABA）无法控制哮喘时，可以使用高剂量 ICS 或联合长效抗胆碱能药物（muscarinic antagonist, LAMA）。
研究目的
评估二联疗法（ICS/LABA）和三联疗法（ICS/LABA/LAMA）以及不同剂量ICS在未控制哮喘青少年和成人中的有效性和安全性。
检索策略
我们在多个数据库中检索了从2008年到2022年2月18日研究时间至少为12周的预注册随机对照临床试验（randomised controlled trials, RCTs）。
纳入排除标准
我们检索了在接受过或符合MD-ICS/LABA治疗的未控制哮喘青少年和成人中，与二联和三联疗法进行比较的研究。我们排除了整群和交叉随机对照临床试验。
资料收集与分析
我们根据先前发布的protocol进行了系统综述和网状meta分析。我们使用Cochrane的Screen4ME工作流程来评估检索结果，并使用GRADE（Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation）来评估证据的质量。主要结局是需要糖皮质激素缓解的哮喘急性发作和哮喘相关住院（中至重度和重度急性发作）。
主要结果
我们纳入了来自17项研究的17,161名未控制的哮喘患者（中位持续时间26周；平均年龄49.1岁；男性占40%；白人占81%；第一秒平均用力呼气量（mean forced expiratory volume in 1 second, MEF 1）=1.9升，预计值为61%）。除少数高损耗率研究中的部分结局，纳入研究的质量总体良好。
与MD-ICS/LABA 相比，中剂量（medium-dose, MD）和高剂量（high-dose, HD）三联疗法可减少需要糖皮质激素缓解的哮喘急性发作（风险比（hazard ratio, HR）=0.84, 95% 可信区间（credible interval, CrI）[0.71, 0.99]; HR=0.69, 95% CrI [0.58, 0.82], 高质量证据），但未减少哮喘相关住院。
与MD三联疗法相比，HD三联疗法可能会减少需要糖皮质激素缓解的哮喘急性发作（HR=0.83, 95% CrI [0.69, 0.996], 中等质量证据）。亚组分析表明，三联疗法减少需要糖皮质激素缓解的哮喘急性发作可能仅针对有哮喘急性发作史的患者，而对没有哮喘急性发作史的患者无效。
与MD-ICS/LABA相比，HD三联疗法而非MD三联疗法可减少全因不良事件（adverse events, AEs）并可能减少因 AE导致的退出率（比值比（odds ratio, OR）=0.79, 95% CrI [0.69, 0.90]，高质量证据；OR=0.50, 95% CrI [0.30, 0.84]，中等质量证据）。与二联疗法相比，三联疗法在减少全因或哮喘相关严重不良事件（serious adverse events, SAEs）方面几乎没有差异（高质量证据）。
证据表明，考虑到最小临床重要差异（minimal clinically important differences, MCID），三联疗法与二联疗法相比，在症状或生活质量方面几乎没有或没有临床重要差异，并且与MD-ICS/LABA相比，HD-ICS/LABA不太可能产生明显的获益或伤害。
作者结论
与MD-ICS/LABA相比，MD和HD三联疗法可减少需要糖皮质激素缓解的哮喘急性发作，但不会减少与哮喘相关的住院，尤其针对有哮喘急性发作史的患者。在减少需要糖皮质激素缓解的哮喘急性发作方面，HD三联疗法可能优于MD三联疗法。
考虑到MCID，与二联疗法相比，三联疗法不太可能导致有临床意义的症状或生活质量改善。
与MD-ICS/LABA相比，HD三联疗法而非MD三联疗法可减少全因AE，并可能减少因AE导致的退出。与二联疗法相比，三联疗法在全因或哮喘相关SAE方面几乎没有差异。
与MD-ICS/LABA相比，HD-ICS/LABA不太可能导致任何显著的益处或伤害，
尽管鉴于纳入研究的中位时间为6个月，HD-ICS 而非 MD-ICS 的长期安全性还有待证明。
当MD-ICS/LABA不能控制哮喘时，上述结果可能有助于决定治疗方案。
译者：马星（Cochrane Hong Kong，香港中文大学医学院那打素护理学院），审校：牟焕玉（Cochrane Hong Kong，香港中文大学医学院那打素护理学院）。2023年1月11日。简体中文翻译由Cochrane中国协作网成员单位，北京中医药大学循证医学中心翻译传播工作组负责，联系方式：tina000341@163.com。
