抑制卵巢功能,治疗患有激素受体阳性早期乳腺癌的更年期前期妇女

综述目的

本Cochrane综述目的是探讨在早期乳腺癌治疗中添加卵巢功能抑制是否能降低癌症复发的风险,并且对于患有激素受体阳性早期乳腺癌的更年期前期妇女是否安全。针对此问题,Cochrane综述作者收集了所有相关研究并进行了分析;共检索到15项研究。

主要信息

在治疗中添加卵巢功能抑制剂提高患有可手术的早期乳腺癌妇女的生存率(延长寿命)并降低癌症复发的机会,但是卵巢功能抑制剂似乎会增加潮热的风险,也可能影响骨骼健康。在考虑风险与利益状况后,是否抑制卵巢功能(Ovarian function suppression, OFS)的决定需要进行个体化分析。

本综述研究了什么?

80%患有乳腺癌的更年期前期妇女,所患的癌症类型均对激素敏感,这被称为“激素受体阳性”疾病。为了减缓手术后的残留癌细胞生长,可使用激素疗法来减少癌细胞的天然雌激素可用性。可通过使用药物,例如他莫昔芬,阻断细胞上的雌激素受体,使用促黄体激素释放激素(luteinising hormone releasing hormone, LRHR)激动剂,一个具有抑制雌激素生产功能的药物或通过手术切除卵巢或使用放射治疗,损害卵巢生产激素的能力。

本综述探讨了卵巢功能抑制(如LHRH激动剂、卵巢切除、放射线治疗造成卵巢功能抑制)对患有激素受体阳性早期乳腺癌的更年期前期妇女的作用。在过去5年中,随着新临床数据的出现,除了提供其他治疗方法以外,卵巢功能抑制也被受到了瞩目。必须评价这些数据,来寻找在治疗中添加卵巢功能抑制的益处,了解卵巢功能抑制的副作用,并发现治疗如何影响妇女整体健康(生活质量)。

这些研究的资金来源是政府(4项研究)、政府和制药公司合拼(3项研究)、政府和非营利组织合并(2项研究)、非营利组织和制药公司(2项研究)以及一家制药公司(1项研究);3项研究没有报告资金来源。

本综述的主要结果是什么?

综述作者检索到15项相关研究,涉及11,538名妇女。为了达到卵巢功能抑制,9项研究使用LHRH激动剂(最常用的性激素阻滞药),2项研究通过手术造成卵巢功能抑制, 以及4项研究允许任何方法(LHRH激动剂,手术或放射疗法)。妇女们接受了至少1年的LHRH激动剂治疗。

研究开始后,该妇女们的健康状况至少被监测两年。有些研究对妇女们进行了超过12年的监测。

综述作者发现增加卵巢功能抑制的治疗:

• 与没有抑制卵巢功能的治疗相比,可提高生存率和降低癌症复发的风险;

• 与没有抑制卵巢功能的治疗相比,似乎会增加严重潮热的机会;

• 与没有抑制卵巢功能的治疗相比,有可能降低在其他乳房里发生再次乳腺癌的风险;

• 与没有抑制卵巢功能的治疗相比,可能会或可能不会对情绪上带来影响(例如焦虑、忧郁);

• 与没有抑制卵巢功能的治疗相比,有可能增加骨骼疏松症的风险(然而,这项发现仅基于1项研究);

• 与没有抑制卵巢功能的治疗相比,有可能对妇女们的生活质量带来几乎没有或完全没有区别。15项研究中有5项提供了一些有关妇女生活质量的信息。

本综述中的数据是最新吗?

综述作者检索了发表于2019年9月前的研究。

作者结论: 

本综述发现了支持为患有激素受体阳性早期乳腺癌的更年期前期妇女联合抑制卵巢功能治疗的证据。与观察,联合内分泌治疗(他莫昔芬)或化疗和内分泌治疗(他莫昔芬)相比,卵巢功能抑制治疗的益处仍然持续着。 抑制卵巢功能的决定可能基于肿瘤和患者特征的总体风险评估,并且可能会考虑联合抑制治疗后发生的所有副作用。

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研究背景: 

在患有乳腺癌的更年期前期妇女中,大约80%是激素受体阳性。内分泌辅助治疗是在激素受体阳性乳腺癌护理中不可缺少的步骤,对于更年期前期妇女,这包括使用他莫昔芬阻断雌激素受体、通过促黄体激素释放激素(luteinising hormone releasing hormone, LHRH)激动剂暂时抑制卵巢雌激素合成,通过卵巢切除手术或放射疗法永久中断卵巢雌激素合成。最近的国际共识声明建议将单药他莫昔芬或芳香环酶抑制剂与卵巢功能抑制(ovarian function suppression, OFS)作为更年期前期妇女的当前标准内分泌辅助治疗(通常在化疗前)。本综述探讨了将卵巢功能抑制联合另一种治疗方法(例如化疗,内分泌治疗或两者兼有)的作用,或将卵巢功能抑制与没有进一步的辅助治疗进行比较。

研究目的: 

评估卵巢功能抑制对于患有激素受体阳性早期乳腺癌的更年期前期妇女的治疗效果

检索策略: 

本综述检索了Cochrane乳腺癌专业注册库(Specialised Register of the Cochrane Breast Cancer Group)、MEDLINE、Embase、Cochrane 对照试验中心注册库(Cochrane Central Register of Controlled Trials,CENTRAL;2019年,第8期)、世界卫生组织(WHO)国际临床试验注册平台(ICTRP)以及ClinicalTrials.gov,截止日期为2019年9月26日。我们筛选了其他相关文章的参考文献列表,联系了试验作者,文献筛选没有语言限制。

纳入排除标准: 

我们纳入了所有使用任何方法评估卵巢功能抑制的随机试验,即卵巢切除术、放射诱导的卵巢消融或LHRH激动剂,作为患有早期乳腺癌更年期前期妇女的辅助治疗。我们纳入的研究比较了(1)卵巢功能抑制与观察值,(2)卵巢功能抑制+化疗与单独化疗,(3)卵巢功能抑制+他莫昔芬与单独他莫昔芬,以及(4)卵巢功能抑制+化疗+他莫昔芬与化疗+他莫昔芬。

资料收集与分析: 

两位综述作者独立提取数据,并使用GRADE方法评估偏倚风险和证据质量。由时间-事件结局得到风险比(Hazard ratios, HRs),采用固定效应模型进行meta分析。主要结局指标为总体生存期(overall survival, OS)和无病生存期(disease-free survival, DFS)。毒性,对侧乳腺癌和第二次恶性肿瘤以风险比(risk ratios, RRs)表示,并提供生活质量数据。

主要结果: 

本综述更新包括了15项研究,涉及11,538名激素受体阳性的更年期前期妇女。这些研究是从1978年至2014年进行的。其中一些治疗方法不是当前的护理标准,并且早期研究并未评估HER2受体的状态。研究测试了卵巢功能抑制与观察对照(1项研究),卵巢功能抑制加化疗与单独化疗(6项研究),卵巢功能抑制加他莫昔芬与单独他莫昔芬(6项研究),以及卵巢功能抑制加化疗和他莫昔芬与化疗和他莫昔芬(2项研究)。在那些报告了化疗方案的研究中,估计有72%的妇女接受了蒽环类药物治疗。以下的结果描述了涉及卵巢功能抑制与没有卵巢功能抑制的总体比较。

高质量证据显示,在治疗中抑制卵巢功能导致死亡率降低(风险比(HR)0.86,95%置信区间(CI)[0.78, 0.94]; 11项研究;10,374名妇女;1933年报告的事件)。当抑制卵巢功能联合观察、他莫昔芬、化疗和他莫昔芬时,可看得到治疗效果。当在不使用他莫昔芬治疗的化疗中联合抑制卵巢功能时,未观察到对死亡率的影响(HR=0.95,95%CI [0.82, 1.09]; 5项研究; 3087名妇女;中位随访时间:7.7至12.1年)。联合抑制卵巢功能改善了DFS(HR=0.83,95%CI [0.77, 0.90]; 10项研究; 8899名妇女; 2757项事件报告;高质量证据)。当抑制卵巢功能联合观察、他莫昔芬、化疗和他莫昔芬时,DFS治疗效果依然持续着。在不使用他莫昔芬的化疗中联合抑制卵巢功能时,对死亡率的影响(HR=0.90,95%CI [0.79, 1.01]; 5项研究; 2450名妇女)在报告DFS和OS结局的各个研究中,异质性分别为低至中等。

有证据表明,联合抑制卵巢功能治疗会稍微增加潮热的发生率(3/4级或任何级别;风险比(RR)=1.60,95%CI [1.41, 1.82]; 6项研究; 5581名女性;低质量证据,在这些研究中有可能被漏报了)。未能纳入meta分析的其他2项研究表明,抑制卵巢功能组的热潮次数高于无抑制卵巢功能组。涉及5354名妇女的7项研究收集了与情绪有关的信息;但是,该信息被报告为3或4级忧郁,焦虑或神经精神症状,或报告的症状没有该等级。2项研究报告说,与无抑制卵巢功能组相比,抑制卵巢功能组的忧郁、焦虑和神经精神症状有所增加;5项研究表明,两个治疗组的焦虑有所增加(但各组之间无差异)或症状随着时间的推移或在治疗组之间总体上无差异。有1项研究把骨骼健康列为骨质疏松症(定义为T评分<-2.5);这有限的证据表明,与中位随访5.6年的无OFS相比,OFS增加了骨质疏松症的风险(RR=1.16,95%CI [1.10, 28.82]; 2011年妇女;低质量证据)。

在治疗中联合抑制卵巢功能可能会降低对侧乳腺癌的风险(HR=0.75,95%CI [0.57, 0.97]; 9项研究; 9138名妇女;中等质量证据)。

在5项研究中对生活质量已进行了评估;4项研究使用经过验证的工具,而第5项研究未提供任何有关数据收集手段的信息。2项研究报告表明,与无抑制卵巢功能组相比,接受卵巢功能抑制治疗的妇女生活质量指标(即阴道干燥,白天和夜间出汗)更差。其他2项研究表明症状恶化(例如血管舒缩、妇科、阴道干燥、性欲下降、骨骼和关节疼痛、体重增加);然而这些副作用也在抑制卵巢功能和无抑制卵巢功能组中已被报告。没有使用经过验证的生活质量工具的研究表明,各组之间没有显著的差异。

翻译备注: 

译者:林伟祥(新加坡),审校:张晓雯(北京中医药大学循证医学中心)。2021年6月3日

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