血管性痴呆和其他血管性认知障碍的治疗药物

综述问题

血管性痴呆患者使用胆碱酯酶抑制剂(一种改善痴呆患者记忆力和思维能力的药物)治疗的证据是什么?

研究背景

血管性痴呆(或血管性认知障碍)是当一个人因缺血而出现记忆和思维问题时使用的术语。血管性痴呆的治疗药物很少。

在本综述中,我们评估了三种胆碱酯酶抑制剂:多奈哌齐(donepezil)、卡巴拉汀(rivastigmine)和加兰他敏(galantamine)。这些药物广泛用于阿尔茨海默病(阿尔兹海默氏痴呆),但也可能对血管性痴呆有用。早先胆碱酯酶抑制剂的综述无法对血管性痴呆得出明确结论。

综述目的

我们想了解胆碱酯酶抑制剂是否可以使血管性痴呆患者受益。它们对记忆、思维和日常功能的影响是我们感兴趣的地方。我们想了解与这些药物相关的任何危害。

距离上次系统综述已经有一段时间,我们希望通过检索新研究以更新它。我们将之前关于多奈哌齐、卡巴拉汀和加兰他敏的三项系统综述合并为一项系统综述。

我们做了什么

我们检索了描述多奈哌齐、卡巴拉汀和加兰他敏对血管性痴呆患者影响的研究。我们在科学研究数据库进行检索,并联系了药厂和血管性痴呆领域专家。检索截止日期为2020年8月19日。

纳入综述的研究应将血管性痴呆患者随机接受胆碱酯酶抑制剂或假药物(安慰剂)治疗,然后比较两组效果的研究。将两种不同的胆碱酯酶抑制剂的研究也允以纳入。我们合并了纳入研究中每种药物的结果,以评估它们的有效性和其副作用可能性。我们还评估了研究进行地如何及其结果是否可信(证据质量)。

我们没有发现将不同胆碱酯酶抑制剂相互比较的研究。为了了解不同的胆碱酯酶抑制剂药物的作用是否不同,我们使用网络meta分析,该技术可以满足对药物效果进行头对头比较的想法。

我们发现了什么?

我们纳入了8项研究,共涉及4373名血管性痴呆(或血管性认知障碍)患者。这些研究分别测试了2种不同剂量(每天5毫克和每天10毫克)的多奈哌齐,并与安慰剂比较。卡巴拉汀和加兰他敏仅与安慰剂比较。卡巴拉汀可作为皮肤贴剂使用,但研究仅测试了片剂。所有8项研究都首次开始服用药物或安慰剂时,以及6个月后对受试者进行评估。效果衡量方法多样。所有研究都涵盖对记忆力、思维和副作用报告的测试。

与安慰剂相比,多奈哌齐或加兰他敏在记忆力和思维测试方面的评分更高,但益处不大,可能不足以在日常生活中体现。没有证据表明卡巴拉汀(与安慰剂相比)存在差异,但证据质量不高,一些受试者服用的剂量可能太低而没有体现出效果。我们发现有证据表明,与安慰剂相比,恶心和腹泻等副作用在服用加兰他敏和10mg(毫克)多奈哌齐的人群中更为常见,但服用5mg多奈哌齐则可能不会。我们无法从研究中得出关于卡巴拉汀副作用的结论。

没有比较不同胆碱酶抑制剂治疗血管性痴呆的试验。使用来自各研究的信息,我们对药物效果进行了头对头间接评估测试。结果表明,10mg多奈哌齐对记忆力和思维的影响最大,但比加兰他敏或5mg多奈哌齐引起的副作用更多。

本综述纳入的研究数量不多。结果的证据质量因药物和结局而异,从高质量到极低质量都有。研究显示最多只有很微小的获益;然而,在没有任何其他治疗方法的情况下,痴呆患者可能仍希望考虑使用这些药物。

作者结论: 

我们发现中等至高度确定性的证据表明5mg多奈哌齐、10mg多奈哌齐和加兰他敏对VCI患者的认知功能有轻微的有益影响,尽管变化的大小不太可能具有临床意义。与安慰剂相比,10mg多奈哌齐和16mg只24mg加兰他敏可能与更多的不良事件相关。卡巴拉汀的可信度不太确定。

数据表明,10mg多奈哌齐对认知的影响最大,但代价是副作用。虽然药物效果不大,但在没有任何其他治疗的情况下,VCI患者可能仍希望考虑使用这些药物。需要进一步研究卡巴拉汀(包括透皮贴剂)的效果。

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研究背景: 

血管性认知障碍 (vascular cognitive impairment, VCI) 描述了由脑血管疾病引起的广泛认知障碍,包括从轻度认知障碍到痴呆各程度。目前没有推荐改善VCI患者认知或功能的药物。有3种胆碱酯酶抑制剂(多奈哌齐、加兰他敏和卡巴拉汀)批准用于治疗阿尔茨海默病致痴呆。认为其能通过补偿胆碱能神经传递的减少(VCI的一个特征)而起作用。通过与安慰剂比较,和网状meta分析的成对比较,我们试图明确这些药物在VCI中是否有效,以及它们之间的疗效或不良事件是否存在差异。

研究目的: 

(1)评估胆碱酯酶抑制剂治疗成人血管性痴呆和其他VCI的有效性和安全性。

(2)使用网状meta分析,比较不同胆碱酯酶抑制剂对认知和不良事件的影响。

检索策略: 

截至2020年8月19日,我们检索了ALOIS、Cochrane失智症和认知改善小组专业登记册、MEDLINE(OvidSP)、Embase(OvidSP)、PsycINFO(OvidSP)、CINAHL(EBSCOhost)、Web of Science Core Collection(ISIWeb of Science Core Collection)、LILACS(BIREME)、ClinicalTrials.gov和世界卫生组织国际临床注册试验平台。

纳入排除标准: 

我们纳入了在血管性痴呆或其他VIC(不包括皮质下梗死和白质脑病 (CADASIL) ,一种常染色体显性遗传性脑动脉病)治疗中,比较多奈哌齐、加兰他敏或卡巴拉汀与安慰剂比较的随机对照试验,或者这些药物相互比较的随机对照研究。我们纳入所有药物剂量和给药途径。

资料收集与分析: 

两位综述作者独立检索研究、提取资料、评估偏倚风险、使用GRADE评估证据质量。主要结局是认知情况、临床总体印象、功能(日常生活活动的表现)和不良事件。次要结局是严重的不良事件、新发痴呆的发生率、行为障碍、照顾者负担、长期制度化(依从性)、生活质量和死亡。对于配对分析,我们使用随机效应方法在相似的时间点合并结果数据。我们还使用贝叶斯方法进行了网状荟萃分析。

主要结果: 

我们在本系统评价中纳入了8项试验(4373名受试者)。3项试验研究了每天5mg(毫克)或10mg多奈哌齐(n=2193);3项试验研究了每日最大剂量为3mg至12mg的卡巴拉汀(n=800);2项试验研究了每日最大剂量为16mg至24mg的加兰他敏(n=1380)。这些试验纳入可能患中风后血管性痴呆或认知障碍的受试者。平均年龄介于72.2岁至73.9岁之间。所有试验在所有方面的偏倚风险都低或不明确,证据的可信度(证据质量)从极低到高不等。

对于认知功能而言,结果显示5mg多奈哌齐能略微改善认知,但效果的大小不太可能具有临床意义(均值差 (mean difference, MD)=-0.92,阿尔茨海默病评估量表-认知分量表 (ADAS-Cog) (范围 0至70),95% 置信区间 (confidence interval, CI) [-1.44, -0.40];高质量证据)。加兰他敏16至24mg(MD=-2.01 ADAS-Cog,95%CI [-3.18, -0.85];中等质量证据)和10mg多奈哌齐(MD=-2.21,ADAS-Cog,95%CI [-3.07, -1.35];中等质量证据)也能改善认知,但较大的效应估计在临床上可能并不重要。低可信度证据表明,每天3mg至12mg卡巴拉汀对认知功能可能几乎没有影响(MD=0.03,ADAS-Cog,95%CI [-3.04, 3.10];低质量证据)。

研究报告的不良事件包括恶心和(或)呕吐、腹泻、头晕、头痛和高血压。结果表明,5mg多奈哌齐和安慰剂比较,在不良事件发生数量上几乎没有差异(比值比 (OR) 1.22,95%CI [0.94, 1.58];中等质量证据),但10mg多奈哌齐的事件发生率高于安慰剂(OR =1.95,95%CI [1.20, 3.15];高质量证据)。3mg至12 mg卡巴拉汀对不良事件的影响非常不确定(OR=3.21,95%CI [0.36, 28.88];极低质量证据)。与安慰剂相比,16mg至24mg加兰他敏可能与轻微的不良事件有关(OR=1.57,95%CI [1.02, 2.43];中等质量证据)。

在网状荟萃分析 (network meta-analysis, NMA) 中,我们纳入了代表益处的认知功能和代表危害的不良事件情况。所有药物的认知功能排名高于安慰剂,而在不良事件方面劣于安慰剂。考虑网状估计和证据质量,我们发现10mg多奈哌齐在益处方面排名第一,但在危害方面排名第三。加兰他敏在益处和危害方面均排名第二。卡巴拉汀在NMA估计的益处和危害方面,在胆碱酯酶抑制剂排名最低,但这可能反映了一些试验受试者可能接受的剂量不足,且试验样本量小。

翻译笔记: 

译者:姜若文(西安市第五医院),审校:张晓雯(北京中医药大学循证医学中心)。2021年8月5日。简体中文翻译由Cochrane中国协作网成员单位,北京中医药大学循证医学中心翻译传播工作组负责,联系方式:tina000341@163.com

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