针对未接受过治疗的晚期非小细胞肺癌患者的免疫疗法与化疗的对照

综述问题

对于被诊断患有非小细胞肺癌(肺癌的一种亚型)、并未接受过治疗、不适合治愈治疗的患者,免疫疗法是否比化疗更有效、有更低的毒性呢?

研究背景

肺癌是导致癌症死亡的主要原因,非小细胞肺癌占所有肺癌病例的85%以上。当疾病处于晚期时,治疗性手术和放射疗法不是治疗选择,直到最近才向这些患者提供化疗。自2016年以来,免疫疗法(能够刺激免疫系统,并针对癌细胞的抗体)已被证明可以提高这些患者的生存率。

免疫疗法的副作用主要是对不同器官而被激活的免疫系统导致组织炎症,而化疗通常导致白细胞和红细胞减少、脱发、恶心和呕吐。

在本Cochrane综述中,我们试图找出对于不适合可能治愈的非小细胞肺癌患者,与标准化疗对照,免疫疗法(单独或联合应用)的疗效和安全。

研究特征

我们检索了主要数据库和截至2020年10月21日的会议集。以未接受治疗的非小细胞肺癌患者为对象,我们纳入了比较免疫疗法(称为免疫检查点的特定蛋白质相互作用抗体)与化学疗法的7项研究(5893名受试者)。

主要结果

我们通过PD-L1水平(由肿瘤或免疫细胞产生并与免疫检查点抑制剂结合的蛋白质)报告了结果。

对于肿瘤/免疫细胞里拥有PD-L1蛋白表达超过50%的人,单免疫疗法可以提高生存率,并且有较少的副作用。此外,联合应用免疫治疗可以提高拥有高PD-L1蛋白表达患者的生存率。毒性作用速率可能与接受联合免疫疗法或化疗的患者相同。

证据质量

证据质量从中等到低。

结论

对于拥有高PD-L1蛋白表达的晚期非小细胞肺癌患者,与化疗相比,单独或联合应用免疫疗法可以延长寿命。与化疗相比,单独应用免疫疗法可能会降低副作用所发生的频率。在免疫疗法和化疗的组合之间,副作用的频率可能不会有所差异。

作者结论: 

结论


这篇综述中的证据表明,与铂类化疗相比,在PD-L1≥50%的NSLCLC患者中,单药ICI可能提高总体生存率、无进展生存期、总体缓解率和HRQoL,同时也可能降低不良事件发生率。与铂类化疗相比,在PD-L1≥50%的NSLCLC患者中,联合应用ICI也可能提高总体生存率,但由于缺乏数据,它对于无进展生存期,总体缓解率和HRQoL的影响并不明确。两组之间的不良事件发生率可能没有差异。

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研究背景: 

靶向PD‐1/PD‐L1轴的免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)已改变了晚期非小细胞癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者的一线治疗。目前,单药帕博利珠单抗(一种PD-1抑制剂)是治疗PD-L1表达 ≥ 50%患者的标准护理。单独或与化疗联合应用帕博利珠单抗则是PD-L1表达少于50%患者的标准护理。不论 PD‐L1表达如何,在NSCLC的一线方案中,阿替利珠单抗(PD-1抑制剂)也被批准与化疗和贝伐珠单抗(抗血管新生抗体)联合应用。与铂类化疗相比,一线PD‐1/PD‐L1抑制剂和抗CTLA‐4抗体的联合应用也已显示了可以提高晚期NSCLC患者的生存率,尤其是在具有高肿瘤突变负荷(TMB)的人群中。易普利姆单抗(抗CTLA4)与纳武利尤单抗(PD‐1 抑制剂)的组合已被美国食品与药品管理局(FDA)批准用于所有PD‐L1表达≥1%的患者。尽管目前临床实践中使用了这些抗体,但仍有一些问题尚未解决,例如最佳治疗策略,不同生物标志物在治疗选择中以及根据特定临床特征的免疫治疗疗效中所扮的角色。

研究目的: 

主要目的: 与铂类化疗(含或不含贝伐珠单抗)相比,根据PD-L1表达,探讨一线免疫检查点抑制剂(ICI)单独或联合应用对于治疗晚期NSCLC患者的疗效和安全。次要目的:活用系统综述方法,确保证据是最新的。

检索策略: 

我们对主要数据库(Cochrane肺癌组试验注册库( Cochrane Lung Cancer Group Trial Register), Cochrane 对照试验中心注册库(Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL), MEDLINE, Embase)进行了电子检索;检索范围是从数据库起始至2020年10月21日和2015年起的会议集。

纳入排除标准: 

我们纳入了以先前未曾接受过任何抗癌治疗的晚期NSCLC成年患者为对象,报告一线ICI治疗效能或安全的随机对照试验(RCT)。我们纳入了对单药或双重ICI治疗与标准一线治疗(铂类化疗+/-贝伐珠单抗)进行对照的试验。所有数据都来自涉及已被组织学确认患有IV期NSCLC、先前未接受过任何治疗晚期疾病的全身抗癌治疗、18岁以上成年患者的国际多中心研究。

资料收集与分析: 

三位综述作者独立地评估了检索结果;第四位综述作者解决了所有意见上的分歧。主要结局是总生存期(overall survival,OS)和无进展生存期(progression-free survival,PFS);次要结局是RECIST v 1.1的总体客观缓解率(objective response rate,ORR),3至5级与治疗相关的不良事件(adverse events,AEs)(CTCAE v 5.0)和健康相关的生活质量(health-related quality of life,HRQoL)。我们在适当的情况下使用随机效应模型,对风险比(hazard ratios,HRs)或相对风险( risk ratios,RRs)进行了meta分析,95%置信区间(confidence intervals,CI),并使用I²统计量研究异质性。

主要结果: 

主要结果

我们纳入了15项试验研究,7项已完成;8项则正在进行中。我们从7项试验中取得了5893名受试者的数据。这些试验包括了一线单药(6项)或双重(2项)ICI与铂类化疗进行对照的试验;1项一线单药和双重ICI与铂类化疗进行对照的试验。所有试验被认定拥有低风险的选择与检测偏倚;一些则被归类为拥有高风险的表现、损耗或其他偏倚。由于偏倚、前后不一致或不精确的风险存在着,根据GRADE,总体证据确定性范围是从中等至低。在纳入的试验中,大多数是以PD-L1表达来报告结局;其中PD-L1≥50被决策者认为是临床上最有用的临界水平。此外,为了避免与各项PD-L1表达有所重叠,我们根据PD-L1≥50,优先地考虑了综述结局。

单药ICI

与铂类化疗相比,PD-L1表达≥50%组中的单药ICI可能改善OS(HR=0.68,95%CI [0.60, 0.76],6项RCT,2111名受试者,中等质量证据)。在这一组中,单药ICI也可以改善PFS(HR=0.68,95%CI [0.52, 0.88],5项RCT,1886名受试者,低质量证据)和ORR(RR=1.40,95%CI [1.12, 1.75],4项RCT,1672名受试者,低质量证据)。只有一项包括PD-L1表达≥50%的患者的研究拥有HRQoL数据。这表明与铂类化疗相比,单药ICI在15周时可改善HRQoL(RR=1.51,95%CI [1.08, 2.10],1项RCT,297名受试者,低质量证据)。

在纳入的研究中,根据PD-L1表达与治疗相关的AE未被报告。与铂类化疗相比,单药ICI的3-4级AE发生率可能较低(RR=0.41,95%CI [0.33, 0.50],I²= 62%,5项RCT,3346名受试者,低质量证据)。

全文提供了根据PD-L1表达,TMB状态或特定临床特征,与铂类化疗对照的单药ICI效能的信息。

双重ICI

在PD-L1表达≥50%的人群中,与铂类化疗相比,双重ICI治疗可能会延长OS(HR=0.72,95%CI [0.59, 0.89], 2项RCT,612名受试者,中等质量证据。

根据PD-L1组,试验未报告相关HRQoL,PFS和ORR的数据。

根据PD-L1表达,与治疗相关的AE未被报告。双重ICI治疗和铂类化疗之间3-4级AE的频率可能没有差异(RR=0.78,95%CI [0.55, 1.09],I²= 81%,2项RCT,1869名受试者,低质量证据)。

全文提供了根据PD-L1表达、TMB状态或特定临床特征,与铂类化疗对照的双重ICI效能的信息。

翻译备注: 

译者:林伟祥(新加坡),审校:张晓雯(北京中医药大学循证医学中心)。2021年3月6日

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