预防肝移植术后早期移植物排斥反应的医学干预措施

本Cochrane综述的目的是什么?

肝移植是严重晚期肝病患者的主要治疗选择。当器官或组织从一个人(器官捐赠者)移植到另一个人(器官受赠者)时,器官受赠者的身体将捐赠者的器官(或移植物)识别为异物,并以类似于机体抵抗感染的自然防御机制(免疫反应)的方式对其发起反应。这有时会导致供体肝排斥或衰竭,从而可能导致器官接受者死亡。各种医学干预(免疫抑制方案)要么单独使用,要么联合使用,以防止排斥反应。肝移植术后最初几个月的联合干预(诱导免疫抑制方案)通常不同于患者余生的联合干预(维持免疫抑制)。目前还不清楚肝移植术后哪种诱导免疫抑制方案最为有效。

本综述的作者收集并分析了所有相关研究以回答该问题,并发现了25项随机临床试验(将受试者随机分配到两组之一的)。在数据分析过程中,作者使用了标准的Cochrane方法,一次只能比较两种治疗方法。作者还使用了允许同时比较多种治疗(通常称为"网状(或间接)meta分析"的先进技术。。

文献检索日期
2019年7月

主要信息
在25项研究中,只有1项没有缺陷,而且大多数研究所纳入的受试者人数较少。因此,本综述中得到的分析结果中存在着高或非常高的不确定性。总体而言,与糖皮质激素的标准诱导免疫抑制方案相比,一种名为巴利昔单抗的药物可使肝移植患者的死亡和移植失败数量减半。

有九项研究,其资金来源尚不明确。商业组织资助了14项研究。其余2项试验的资金来源未知。

本综述研究了什么?

本综述研究了因各种原因接受肝移植的任何性别、年龄和种族的成年人。受试者被给予不同的诱导免疫抑制剂或没有诱导免疫抑制剂。本综述的作者排除了除肝脏外还接受其他器官移植(如肾移植)的患者的研究,以及对已经发生移植排斥反应的患者的研究。受试者的平均年龄在报告时从48岁到62岁不等。诱导免疫抑制组包括单独应用糖皮质激素、抗胸腺细胞球蛋白、巴利昔单抗或达克西单抗或与糖皮质激素联合应用。本综述的作者希望收集和分析关于死亡、移植失败、生活质量、严重和非严重不良事件、肾衰竭、再次肝移植时间和移植排斥反应的数据。

本综述的主要结果是什么?

这25项研究共纳入少量受试者(3271名受试者)。研究数据很少。共有3017名受试者的23项研究提供了分析数据。试验受试者的随访期从3个月到76个月不等:试验的平均随访时间为12个月。本综述显示:
-每100人中有7人死亡并且每100人中有12人发生移植失败;
-与糖皮质激素的标准诱导免疫抑制相比,巴利昔单抗可使死亡和移植失败的人数减半; 但是,此信息基于有缺陷的小型研究。因此,巴利昔单抗的作用存在很大的不确定性;
-关于不同诱导免疫抑制剂对其他临床结局的影响(包括移植排斥反应),证据尚不确定;
-没有1项试验报告与健康相关的生活质量。
-将来需要精心设计的试验。

结论: 

基于低质量证据,与接受糖皮质激素诱导的肝移植患者相比,巴利昔单抗的诱导可降低死亡率和移植失败。然而,这一发现存在相当大的不确定性,因为这些信息是基于很高偏倚风险的小型试验。关于不同诱导免疫抑制剂对其他临床结局(包括移植排斥反应)的影响,证据尚不确定。

将来的随机临床试验应充分支持,采用盲法,避免随机化后退出(或进行意向性治疗分析),并使用临床重要结局,如死亡率、移植失败和与健康相关的生活质量。

阅读摘要全文
背景: 

肝移植被认为是治疗肝功能衰竭最后的方法。作为肝移植术后管理的一部分,给予免疫抑制(抑制宿主免疫)是为了防止移植排斥反应。免疫抑制药物可分为在免疫抑制开始阶段短期使用的药物(诱导免疫抑制)和在个体整个生命周期内使用的药物(维持免疫抑制)。因为人们普遍认为,移植排斥反应在肝移植后的最初几个月中更为常见。一些药物,如糖皮质激素,由于其多种作用方式可用于诱导和维持免疫抑制。对于是否需要诱导免疫抑制以及如果需要,不同免疫抑制剂的相对疗效存在相当大的不确定性。

目的: 

通过网状meta分析,评估不同诱导免疫抑制方案在成年肝移植患者中的利弊,并根据其安全性和有效性对不同诱导免疫抑制方案进行排名。

检索策略: 

我们检索了CENTRAL、MEDLINE、Embase、, SCIE(科学引文索引扩展版)、世界卫生组织国际临床试验注册平台截止至2019年7月,以确定接受肝移植的成年患者的随机临床试验。

纳入标准: 

我们仅纳入了接受肝移植的成年患者的随机临床试验(不考虑语言、盲法或状态)。我们排除了一些受试者进行多脏器移植和已经发生移植排斥反应的随机临床试验。

资料的收集与分析: 

我们使用贝叶斯方法借助OpenBUGS进行了网状meta分析,并根据国家卫生保健优化决策支持机构指南,计算了基于可用案例分析的95%置信区间(credible intervals , CrIs)的优势比(odds ratio, OR)、率比(rate ratio, RR)和危险比(hazard ratio, HR)。

主要结果: 

我们在本综述中总共纳入了25项试验(3271名受试者;8种治疗方案)。23项试验(3017名受试者)被纳入一项或多项研究结局。提供这些信息的试验包括接受不同适应症的原发性肝移植的患者,排除了HIV感染者和肾功能损伤者。试验的随访时间为3到76个月不等,中位随访时间为12个月。除1项试验外,所有试验都有较高的偏倚风险,而且证据的总体质量非常低。总体而言,接受糖皮质激素诱导的标准方案的患者中约有7.4%死亡,12.2%的患者发生移植失败。

与糖皮质激素诱导相比,应用巴利昔单抗的总括性死亡率和移植失败均较低:总括性死亡率(HR=0.53,95%CrI [0.31, 0.93];基于2项直接比较试验(131名受试者;低质量证据))的网状估计;以及移植失败(HR=0.44,95% Crl [0.28, 0.70];基于1项直接比较试验(47名受试者;低质量证据))。在直接比较或网状meta分析中,没有证据表明其他诱导免疫抑制剂和糖皮质激素在总括性死亡率和移植失败方面存在差异(非常低质量证据)。

也没有证据表明严重不良事件(比例),严重不良事件(数量),肾衰竭,任何不良事件(比例),任何不良事件(数量),肝移植,移植排斥(任何)或移植之间没有差异。在直接比较或网状meta分析中,其他诱导免疫抑制剂与糖皮质激素之间的排斥反应(需要治疗)(非常低质量的证据)。然而,由于置信区间较宽,临床上不能排除这些结局重要的差异。没有1项研究报告与健康相关的生活质量。

资金来源:14项试验的资金来源是将从研究结果中受益的制药公司;2项试验由对研究结果没有既得利益的中立组织提供资金;其余9项试验的资金来源尚不清楚。

翻译备注: 

译者:李嘉俊(中国中医科学院广安门医院);审校:申晨(北京中医药大学循证医学中心)。2020年4月22日。

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