抗生素预防晚期肝病患者自发性细菌性腹膜炎

本Cochrane综述的目的是什么?

患有晚期肝病(肝硬化或晚期有并发症的肝瘢痕形成)的患者有风险发展为异常腹内积液(也称腹水)。虽然原因未知,但腹水可能会受到细菌的感染。这被称为“自发性细菌性腹膜炎”。由于其与高死亡率相关,因此预防高危人群进展为自发性细菌性腹膜炎非常重要。抗生素常用于晚期肝病和腹水患者,以帮助预防自发性细菌性腹炎,但不清楚它们是否有效,如果有效,哪种抗生素最为有效。

作者的目标是确定最好的抗生素治疗(如果有的话),以预防晚期肝病患者的自发性细菌性腹膜炎。本综述的作者收集并分析了所有相关研究以回答该问题,并纳入了29项随机临床试验(受试者随机分配进入两组之一)。在数据分析过程中,作者使用了标准的Cochrane方法,一次只能比较两种治疗方法。作者还使用了允许同时对两种以上的处理进行间接比较(通常称为"网状Meta分析")的先进技术。。目的是收集可靠的直接和间接证据。

文献检索日期

2018年11月。

主要信息

仅两项小型研究没有缺陷,而且由于获得的分析结果具有非常高的不确定性,作者不能确定抗生素是否起作用,如果它们起作用,使用哪种抗生素。在1564名受试者中,10%的肝硬化和腹水患者出现自发性细菌性腹炎,在2169名受试者中,约15%在12个月内死亡。

有18项研究资金来源尚不明确。制药公司资助了5项研究。其余6项研究的资金来源没有问题。

本综述研究了什么?

我们研究了由于各种原因患有晚期肝病的成年人,他们正在接受预防性治疗,以避免恶化为自发性细菌性腹炎。受试者接受不同的抗生素或没有接受抗生素。我们排除了接受过肝移植的人的研究,以及人们因治疗自发性细菌性腹炎或由于任何其他原因而接受抗生素的研究。受试者的平均年龄在报告时从42岁到63岁不等。施用抗生素类型为奎诺酮、利法霉素、磺胺和氨基糖苷。作者希望收集和分析关于死亡率、生活质量、严重和非严重的副作用、肝移植时间、恶化为自发性细菌性腹炎的时间、晚期肝病发展出其他并发症的时间和住院时间的数据。

本综述的主要结果是什么?

29项研究纳入了小规模的受试者(3896位受试者)。研究数据很少。共有23项研究2587位受试者提供了可供分析的数据。试验的随访期从1个月到12个月不等。本综述显示:

- 在试验中比较的10种不同的抗生素中,诺氟沙星和利福昔明是最常用的;
- 每100人中有15人在12个月内死亡,每100人有10人出现自发性细菌性腹炎;
- 服用预防性抗生素对死亡率或严重并发症患者的百分比没有影响;但是,不能排除潜在的重要差异;
- 没有试验报告生活质量或自发性细菌性腹炎的进展;
- 有证据表明,与不使用抗生素相比,根据实验室标准,自发性细菌性腹炎患者的百分比可能减少(难以估计减少多少);
- 有证据表明,其他结局如各种并发症、肝移植和其他肝衰竭的迹象有差异,但差异性不一致。因此,结果不可靠,我们不能得出任何关于抗生素有效性如何的结论;
-未来需要设计良好的试验。

证据质量

由于数据稀少,我们不能从这些试验中得出任何结论。

结论: 

根据极低质量证据,预防性抗生素应用是否有益,如果有益,哪些抗生素预防性应用对肝硬化、低蛋白腹水或具有自发性细菌性腹膜炎病史的患者最有益,存在相当大的不确定性。

将来的随机临床试验应充分鼓励采用盲法,避免随机化后退出(或进行意向性治疗分析),并使用临床重要结局,如死亡率、移植失败和与健康相关的生活质量。

阅读摘要全文
背景: 

肝硬化患者约2.5%的住院患者为自发性细菌性腹炎。由于其与显著的短期死亡率相关,因此预防高危人群进展为自发性细菌性腹膜炎非常重要。抗生素预防性治疗是主要的预防方法,但这必须与抗药性自发性细菌性腹膜炎(难以治疗)和其他不良事件的发展相平衡。多种不同的抗生素预防性治疗可选择;然而,它们的相对功效和最佳组合存在不确定性。

目的: 

利用网状Meta分析,比较不同抗生素预防性治疗对肝硬化患者自发性细菌性腹膜炎的益处和危害,并根据其安全性和有效性对不同抗生素预防性治疗分级。

检索策略: 

截止至2018年11月,作者检索了CENTRAL、MEDLINE、Embase、科学引文索引扩展(Science Citation Index Expanded,SCIE)、世界卫生组织国际临床试验注册平台( World Health Organization International Clinical Trials Registry Platform),以确定纳入了肝移植成年患者的随机临床试验。

纳入标准: 

作者只纳入了成人肝硬化接受预防性治疗以防止自发性细菌性腹膜炎的随机临床试验(无论语言,盲法,或发表状态)。我们排除了受试者以前曾接受过肝移植,或正在接受抗生素治疗自发性细菌性腹膜炎或其他目的的随机临床试验。

资料的收集与分析: 

我们使用贝叶斯方法对OpenBUGS进行了网络meta分析,并根据国家卫生和医疗优化决策支持单位指南(National Institute of Health and Care Excellence Decision Support Unit guidance)提供的可用案例分析,计算了95%可信区间(credible intervals,CrI)下的优势比(odds ratio,OR)、比值比(rate ratio,RR)和风险比( hazard ratio,HR)。

主要结果: 

我们纳入了29个随机临床试验(3896名参与者;9种抗生素方案(环丙沙星、新霉素、诺氟沙星、诺氟沙星加新霉素、诺氟沙星加利福西明、利福西明、氟哌酸、司帕沙星、磺胺甲恶唑加甲氧苄啶),在综述中"没有积极干预"。23项试验(2587位受试者)被纳入了一项或多项结局指标。提供这些信息的试验纳入了各种病因的,不论存在或不存在其他代谢失调特征的肝硬化患者,代谢失调有低蛋白腹水或以前有过自发性细菌性腹膜炎病史。试验的随访期从1个月到12个月不等。很多试验都有较高的偏倚风险,而且证据的总体质量为低至非常低。总体而言,大约10%的受试者出现自发性细菌性腹膜炎,15%的受试者死亡。

没有证据表明任何抗生素与无干预组在死亡率(极低质量证据)或严重不良事件的数量(极低质量证据)方面存在差异。然而,由于置信区间较大,临床上不能排除这些结果重要的差异。没有一项试验报告与健康相关的生活质量或严重不良事件的患者比例。

没有证据表明任何抗生素与无干预组之间在"各种不良事件"(极低质量证据),肝移植(极低质量证据),或发展为自发性细菌性腹膜炎(极低质量证据)方面存在差异。与无主动干预组相比,诺氟沙星组每位受试者的"任何"不良事件数量较少(RR= 0.74,95% CrI [0.59, 0.94];4 项试验,546 位受试者;低质量证据),磺胺甲恶唑+甲氧苄氨嘧啶组(RR= 0.19,95% CrI [0.02, 0.81];1项试验,60 位受试者;低质量证据)。没有证据表明其他抗生素与无干预组之间在每个参与者的"任何"不良事件的数量方面(极低质量证据)存在差异。与不使用主动干预相比,使用利福昔明其他失代偿事件较少(RR=0.61,65%CrI [0.46, 0.80];3项试验,575位受试者;低质量证据),使用诺氟沙辛加新霉素(RR= 0.06,95%CrI [0.00, 0.33];1项试验,22位受试者;低质量证据)。关于每个受试者的各种不良事件的数量方面,没有证据表明其他抗生素与无干预组之间存在差异(极低质量证据)。没有试验报告生活质量或自发性细菌性腹炎的进展。

人们会认为上述结果之间存在某种相关性,因为干预措施在几种结果中都显示出有效性。然而事实并非如此。造成这种情况的可能原因包括数据零散和选择性报告偏倚,这使得结果不可靠。因此,不能根据零散数据从这些不一致的差异中得出任何结论。

根据预防是主要的还是次要的,在亚组分析中(可分析时进行分析)没有任何差异的证据。

资金来源:5项试验的资助来源是可从研究结果中受益的组织;6项试验没有得到额外资助,或由中立组织资助;其余18项试验的资金来源不明确。

翻译备注: 

译者:江月;审校:乔舒昱,北京中医药大学循证医学中心。2020年5月20日

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