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如何预防晚期肝脏瘢痕患者食管静脉曲张首次出血

我们的目的是什么?

寻找预防晚期肝脏瘢痕(肝硬化或晚期肝脏瘢痕并发症)引起的食管静脉曲张首次出血的最佳方法。肝硬化性食管静脉曲张出血足以危及生命,因此,预防出血至关重要,但目前尚不清楚不同治疗方法的利弊。我们收集并分析了66项随机对照临床试验以明确最佳疗法(在这类试验中,受试者被随机分配到两个或多个治疗组)。在数据分析中,我们使用标准Cochrane方法对两种疗法进行对比,并通过网状Meta分析对多种疗法进行间接比较。

检索日期

2019年12月

关键信息

仅一项试验不存在缺陷,因此本综述的结果具有很大的不确定性。约五分之一患有肝硬化和食管静脉曲张的受试者在接受治疗五年内死亡,他们从未发生过出血,并接受标准的β受体阻滞剂治疗。

50项试验的基金资助情况不明,5项试验接受商业组织资助。其余11项试验的基金资助没有问题。

我们做了什么?

我们纳入因各种原因同时患有晚期肝病和无出血史的食管静脉曲张成年人群,对性别、年龄、种族不作限制。这些人都为预防食管静脉曲张首次出血接受不同治疗。我们排除了受试者曾有食管静脉曲张出血病史、接受过肝移植或食管静脉曲张预防治疗的研究。受试者的平均年龄介于40岁到63岁。治疗方法包括:非选择性β受体阻滞剂或单用β受体阻滞剂(该药能降低心肌收缩力,减少心脏泵血从而降低血压,还能够增加外周血管阻力,从而减少食管静脉的血流量)、内窥镜硬化疗法(经插入口腔的管道将凝血剂注射于曲张静脉)、静脉曲张套扎术(经插入口腔的管道套扎扩张静脉)和硝酸盐(通过扩张肠道血管降低血压)。我们希望收集和分析与死亡、生活质量、不良事件(严重和不严重)、出血及晚期肝病其他并发症有关的数据。

我们发现了什么?

66项研究中受试者整体数量相对较少,共6653名。其中60项研究的6212名患者提供了可用于分析的数据。在报告相关结局指标的研究中,随访时间介于六个月到五年。具体结果如下。
-在同时伴有肝硬化和食管静脉曲张(无出血病史)的患者中,约五分之一在接受β受体阻滞剂后五年内死亡。
-与保守治疗相比,β受体阻滞剂、静脉曲张套扎术、硬化疗法,以及β受体阻滞剂联用硝酸盐的死亡率更低。
-与β受体阻滞剂相比,静脉曲张套扎术发生不良事件的风险更高。
-与β受体阻滞剂相比,硬化疗法、β受体阻滞剂联用硝酸盐,以及β受体阻滞剂联用静脉曲张套扎术发生严重和不严重不良事件的风险更高。
-一项小样本试验显示,与单用β受体阻滞剂相比,同时联用静脉曲张套扎术出血风险更低。
-与单用β受体阻滞剂相比,单用硝酸盐出血风险更高。
-证据表明,其他干预措施的效果仍存在相当大的不确定性。
-暂无试验报告健康相关生活质量的信息。

结论

对于无出血病史的肝硬化伴高风险食管静脉曲张的患者来说,与保守治疗相比,β受体阻滞剂、静脉曲张套扎术、硬化治疗,以及β受体阻滞剂联用硝酸盐可能降低死亡率。静脉曲张套扎术较β受体阻滞剂发生严重不良事件的风险可能更高。现有证据表明,β受体阻滞剂与静脉曲张套扎术在是否发生静脉曲张出血方面存在很大的不确定性,其他干预措施的效果也不确定。未来需要开展更好的试验以明确预防肝硬化和食管静脉曲张患者首次出血的最佳方法。

研究背景

约40%到95%的肝硬化患者同时存在食管静脉曲张,其中15%到20%在肝硬化1到3年内发生静脉曲张出血。目前有几种预防出血的方法,包括β-受体阻滞剂、内窥镜硬化疗法和静脉曲张套扎术。但这些方法对患者的利弊仍不确定。

研究目的

通过网状Meta分析比较不同疗法预防成人肝硬化性食管静脉曲张首次出血的利弊,并根据安全性和有效性对现有疗法排序。

检索策略

我们检索了Cochrane对照试验中心注册库(Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL)、MEDLINE、Embase、科学引文索引扩展(SCIE)、世界卫生组织国际临床试验注册平台以及其他试验注册数据库,以查找纳入无出血病史的肝硬化性食管静脉曲张患者的随机对照临床试验。检索时间截至2019年12月。

纳入排除标准

我们仅纳入研究对象为无出血病史的成人肝硬化性食管静脉曲张患者的随机对照临床试验,对发表语言、盲法或发表状态不作限制。我们排除了受试者曾有食管静脉曲张出血病史、接受过肝移植或食管静脉曲张预防性治疗的随机对照临床试验。

资料收集与分析

基于英国国家卫生与临床优化研究所决策支持联盟发布的指导原则,我们使用贝叶斯方法,借助OpenBUGS进行网状Meta分析,计算基于可用案例分析的危险比(hazard ratio, HR)、优势比(odds ratio, OR)和率比(rate ratio, RR)及其95%可信区间(credible intervals, CrI)。我们通过相同的编码和技术对纳入试验进行直接比较。

主要结果

本综述共纳入66项随机对照临床试验(6653名受试者)。其中60项试验(6212名受试者)进行了一项或多项对比。纳入试验的受试者包括因各种病因患有肝硬化以及因食管静脉曲张具有较高出血风险的人群。随访时间为6至60个月。除一项试验外,其他试验都判定为高偏倚风险。对比的干预措施包括β-受体阻滞剂、保守治疗、静脉曲张套扎术、硬化疗法、β-受体阻滞剂联合静脉曲张套扎术、β-受体阻滞剂联合硝酸盐、仅硝酸盐治疗、β-受体阻滞剂联合硬化疗法,以及门静脉分流术。

整体而言,21.2%接受了非选择性β受体阻滞剂的患者在8到60个月的随访期内死亡。因β受体阻滞剂是最常见的疗法,被选定为对照。

低质量证据显示,与保守治疗相比,β-受体阻滞剂、静脉曲张套扎术、硬化疗法,以及β-受体阻滞剂联用硝酸盐的死亡率均较低(β-受体阻滞剂:HR=0.49,95% CrI [0.36, 0.67];直接比较HR=0.59,95% CrI [0.42, 0.83];10项试验,1200名受试者;静脉曲张结扎术:HR=0.51,95% CrI [0.35, 0.74];直接比较HR=0.49,95% CrI [0.12, 2.14];3项试验,355名受试者;硬化疗法:HR=0.66,95% CrI [0.51, 0.85];直接比较HR=0.61,95% CrI [0.41, 0.90];18项试验,1666名受试者;β受体阻滞剂联用硝酸盐:HR=0.41,95% CrI [0.20, 0.85];无直接比较)。暂无试验报告健康相关生活质量的信息。低质量证据显示,与β受体阻滞剂相比,静脉曲张套扎术发生严重不良事件的风险更高(RR=10.49,95% CrI [2.83, 60.64];1项试验,168名受试者)。

低质量证据显示,与仅接受β受体阻滞剂相比,联用硝酸盐发生不良事件的风险更高(OR=3.41,95% CrI [1.11, 11.28];1项试验,57名受试者)。低质量证据显示,与β受体阻滞剂相比,硬化治疗发生不良事件的风险更高(RR=2.49,95% CrI [1.53, 4.22];直接比较RR=2.47,95% CrI [1.27, 5.06];2项试验, 90名受试者),且β受体阻滞剂联合静脉曲张套扎术的不良事件发生风险也高于单用β受体阻滞剂(直接比较RR=1.72,95% CrI [1.08, 2.76];1项试验,140名受试者)。

低质量证据显示,β受体阻滞剂联合静脉曲张套扎术发生静脉出血的风险低于单用β受体阻滞剂(直接比较HR=0.21,95% CrI [0.04, 0.71];1项试验,173名受试者)。低质量证据显示,硝酸盐疗法发生静脉出血的风险高于β受体阻滞剂(直接比较HR=6.40,95% CrI [1.58, 47.42];1项试验,52名受试者)。

证据表明,其他干预措施的效果存在相当大的不确定性。

作者结论

低质量证据显示,对于无出血病史的肝硬化性高危食管静脉曲张患者,与保守治疗相比,β-受阻滞剂、静脉曲张套扎术、硬化剂,以及β受体阻滞剂联用硝酸盐有可能降低死亡率。低质量证据显示,与β受体阻滞剂相比,静脉曲张套扎术发生严重不良事件的风险可能更高。现有证据表明,β受体阻滞剂与静脉曲张套扎术在是否发生静脉曲张出血方面存在很大的不确定性,其他干预措施的效果也不确定。

翻译笔记

译者:贺洪峰(Cochrane中国协作网成员单位,兰州大学健康数据科学研究院),审校:史乾灵(Cochrane中国协作网成员单位,兰州大学健康数据科学研究院)。2023年 4月19日。简体中文翻译由Cochrane中国协作网成员单位,北京中医药大学循证医学中心翻译传播工作组负责,联系方式:tina000341@163.com

引用文献
Roccarina D, Best LMJ, Freeman SC, Roberts D, Cooper NJ, Sutton AJ, Benmassaoud A, Plaz Torres MCorina, Iogna Prat L, Csenar M, Arunan S, Begum T, Milne EJ, Tapp M, Pavlov CS, Davidson BR, Tsochatzis E, Williams NR, Gurusamy KS. Primary prevention of variceal bleeding in people with oesophageal varices due to liver cirrhosis: a network meta-analysis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2021, Issue 4. Art. No.: CD013121. DOI: 10.1002/14651858.CD013121.pub2.