糖尿病治疗药物艾塞那肽能否用于治疗帕金森病?

系统综述问题

评价GLP-1受体激动剂艾塞那肽治疗帕金森病的有效性和安全性。

研究背景

帕金森症(PD)患者普遍存在运动症状,包括运动迟缓、静止性震颤等。 帕金森病患者同时常伴有非运动症状,如抑郁、吞咽困难和胃肠功能障碍等。胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂常用于治疗2型糖尿病。通过结合胰腺中的GLP-1受体介导胰岛素释放。脑部同样存在GLP-1受体。脑部神经元向脑部及身体其他部位细胞传递信号。脑部胰岛素信号起到维持神经元存活的重要作用,而研究表明在帕金森病患者(PD)脑部胰岛素信号通路受阻。目前该领域的研究热点是GLP-1受体激动剂对神经元的保护机制,以及GLP-1受体激动剂逆转脑损伤或帕金森病等神经退行性疾病的原理。

研究特征

两项原始研究共纳入104名受试者 (包括3名中途退出者)。其中一项原始研究比较了艾塞那肽(一种GLP-1受体激动剂)组和安慰剂(一种模拟药物)组的疗效和安全性,另一项原始研究比较了艾塞那肽联合帕金森病常规治疗组和帕金森病常规治疗组的疗效和安全性。目前纳入的研究更新于2020年6月。

关键结果

低质量证据表明,服用艾塞那肽的受试者比服用安慰剂的受试者运动症状改善更加明显。在受试者停止服用艾塞那肽12周后评估他们的运动功能。低质量证据表明,艾塞那肽组受试者与安慰剂组受试者的健康相关生活质量(HRQoL)并无明显差别。艾塞那肽组发生6例严重不良事件(SAEs),安慰剂组发生2例严重不良事件,原始研究作者认为这些严重不良事件与干预措施无关。

极低质量证据表明服用艾塞那肽的受试者运动症状的改善情况强于只接受常规治疗的受试者。试验者会在受试者停止服用艾塞那肽2个月后评估他们的运动功能。极低质量证据表明,与常规治疗组相比,加用艾塞那肽对帕金森病患者健康相关生活质量(HRQoL)几乎没有影响,此外,加用艾塞那肽的帕金森病患者发生严重不良事件(SAEs)的数量与常规治疗组相比几乎无差异。

证据质量

本系统评价纳入的两项原始研究为低质量证据或极低质量证据。在其中1项原始研究中,未服用艾塞那肽的受试者只接受了常规治疗;因此,受试者知道他们是否服用艾塞那肽,这可能导致信息偏倚,影响试验结果。

结论

我们不确定艾塞那肽能否有效改善帕金森病患者的运动症状。两项小样本研究表明,停用艾塞那肽数周内帕金森病患者结局指标依然可以维持在治疗后水平。艾塞那肽可能从某种程度改变了疾病进程。但是,要想明确GLP-1受体激动剂是否对帕金森病患者有所帮助,需要更多研究和受试者。

作者结论: 

低质量证据/极低质量证据表明艾塞那肽有效改善帕金森病(PD)患者的运动症状。干预组与对照组帕金森病患者运动症状的评分差异在停用艾塞那肽后一段时间不会显著改变。这表明艾塞那肽能够有效改善帕金森病造成的运动症状。而严重不良事件(SAEs)的发生与干预措施(艾塞那肽)无关。艾塞那肽对以下结局指标的影响尚不清楚:健康相关生活质量(HRQoL)、非运动症状相关结局指标、日常生活能力评定量表(ADLS)以及精神障碍。一项正在进行的研究则涉及其他GLP-1受体激动剂。

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研究背景: 

帕金森病(PD)是一种以运动症状和非运动症状为主要临床特征的进行性神经系统变性疾病。胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂常用于治疗2型糖尿病,原理是通过结合胰腺中的GLP-1受体介导胰岛素释放。GLP-1受体也存在于脑部。脑部胰岛素信号在神经元代谢、修复以及突触传递的过程中起重要作用,但PD患者脑部胰岛素信号通路因不明原因受阻。研究人员将进一步研究GLP-1受体激动剂的神经保护作用,以治疗帕金森病(PD)等神经退行性疾病。

研究目的: 

评价GLP-1受体激动剂艾塞那肽治疗帕金森病的有效性和安全性。

检索策略: 

我们检索了Cochrane运动障碍疾病小组专业注册库(the Cochrane Movement Disorders Group trials register);Cochrane图书馆试验注册库(Central Register of Controlled Trials, Central);以及Ovid、MEDLINE和Embase数据库。 同时我们检索了临床试验注册网站,并对会议摘要进行人工检索。上一次检索日期为2020年6月25日。

纳入排除标准: 

我们纳入任何受试者为成年帕金森病(PD)患者的随机对照试验(RCTs),这些随机对照试验应将接受GLP-1受体激动剂治疗的帕金森病患者设为干预组,将常规治疗组、安慰剂组或未接受任何治疗组设为对照组。

资料收集与分析: 

两名作者分别独立完成筛选原始研究、资料提取以及偏倚风险评估。我们使用GRADE方法评估证据整体质量。数据提取的分歧提请第三方进行仲裁。

主要结果: 

我们共计检索99项原始研究(删除重复原始研究后),其中2项原始研究符合本系统评价的纳入标准。在1项比较艾塞那肽与安慰剂疗效的双盲随机对照试验中,62名受试者被随机分组并连续48周服用艾塞那肽或安慰剂,62名受试者均在停药12周后的第60周接受运动症状评估。另1项原始研究则是1项比较艾塞那肽联合常规治疗组与常规治疗组的单盲随机试验,这项原始研究共纳入45名受试者;艾塞那肽联合常规治疗组的受试者连续12个月服用艾塞那肽,所有受试者在停用艾塞那肽2个月后(试验开始的第14个月)接受运动症状评估,另1次运动症状评估则安排在停用艾塞那肽12个月后(试验开始的第24个月)进行。其中1项原始研究Aviles-Olmos 2013的实施偏倚风险较高,另项原始研究偏倚风险较低。

艾塞那肽 vs 安慰剂

主要结局指标

低质量证据表明,在受试者运动“关”期用国际运动障碍协会统一帕金森病评定量表第三部分(MDS-UPDRSⅢ)评估受试者,结论是艾塞那肽能够有效改善运动障碍(MD=-3.10, 95% CI [-6.11, -0.09])。试验者将两组受试者治疗前疾病严重程度作为基线水平调整试验结果后,发现两组得分差异超过最小临床重要性差值(MCID)(MD=-3.5, 95% CI [-6.7, -0.3])。

艾塞那肽并未影响受试者健康相关生活质量(HRQoL),受试者健康相关生活质量主要由以下三类量表进行评估:39项帕金森病生活质量问卷(PDQ-39)(MD=-1.80, 95% CI [-6.95, 3.35];低质量证据),EuroQol健康指数量表(EQ5D)(MD=0.07, 95% CI [-0.03, 0.16] ;低质量证据),以及EQ5D-VAS欧洲五维健康量表(MD=5.00, 95% CI [-3.42, 13.42] ;低质量证据)。这项研究记录了8例严重不良事件(SAEs),但均被认为与干预措施(艾塞那肽)无关。艾塞那肽并不会造成体重减轻(RR=1.25, 95% CI [0.89, 1.76];低质量证据)。

艾塞那肽 vs 常规治疗

研究开展第14个月时主要结局指标

根据国际运动障碍协会统一帕金森病评定量表第三部分(MDS-UPDRSⅢ)的评分结果,艾塞那肽可有效改善帕金森病患者运动症状,干预组和对照组得分差异超过最小临床重要差异(MCID)(MD=-4.50, 95% CI [-8.64, -0.36];极低质量证据)。根据39项帕金森病生活质量问卷(PDQ-39)的评分结果,无法确定艾塞那肽能否有效改善帕金森病患者健康相关生活质量(HRQoL)(MD=3.50, 95% CI [-2.75, 9.75];极低质量证据)。艾塞那肽对发生严重不良事件(SAEs)的数量几乎没有影响(RR=1.60, 95% CI [0.40, -6.32] ;极低质量证据)。艾塞那肽可能导致体重减轻(MD=-2.40 kg, 95% CI [-4.56, -0.24] ;极低质量证据)。

研究开展第24个月时主要结局指标

该研究表明,根据国际运动障碍协会统一帕金森病评定量表第三部分(MDS-UPDRSⅢ)的评估结果,艾塞那肽有效改善了帕金森病患者运动症状的评分(MD=5.6, 95% CI [2.2, 9.0])。根据39项帕金森病生活质量问卷(PDQ-39)的评分结果(P = 0.682),艾塞那肽不能改善帕金森病患者健康相关生活质量(HRQoL),也不会导致体重减轻(MD=0.1 kg, 95% CI [3.0, 2.8])。

翻译备注: 

译者:郭晓倩(中南大学湘雅二医院神经内科),审校:靳英辉(武汉大学中南医院循证与转化医学中心)。2020年11月3日。

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