每日一次长效β2-受体激动剂和长效毒蕈碱拮抗剂联合吸入与安慰剂对照治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)

我们想知道每天一次单吸入器固定剂量的长效β2-受体激动剂(LABA)和长效毒蕈碱拮抗剂(LAMA)的联合治疗是否比用模拟吸入器(安慰剂)治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)的效果更好。

研究背景

COPD是一种肺部疾病,是全世界第四大最常见的死亡原因。患有COPD的人会出现咳嗽、呼吸困难和粘液堆积的症状,且随着时间病情加重。当前针对COPD的治疗旨在控制这些症状并改善患者的生活质量。

已经证明,每天一次单吸入器联合服用LABA和LAMA(比单吸入器中分别单独服用(LABA / LAMA)更为有效。吸入LABA和LAMA有几种不同的组合(例如,茚达特罗/格隆溴铵,奥达特罗/噻托溴铵,福莫特罗/阿地溴铵,和维兰特罗/乌地丁铵umeclidinium),可用于治疗COPD。通过收集每日一次LABA / LAMA与模拟吸入器的安慰剂进行比较的临床试验数据,我们将提供相关信息以帮助未来的研究确定哪种组合最适合治疗COPD。

我们发现了什么?

22项研究(包括8641名COPD患者)比较了每日一次单吸入器(LABA / LAMA)和模拟吸入器。在研究期间,允许人们继续使用吸入性糖皮质激素(ICS);每次研究开始时,约有三分之一至一半的人在使用ICS。本综述提供的证据更新至2018年12月。大多数参加研究的人患有轻度至中度COPD,每项研究的平均年龄在59至65岁之间。六项研究评估了茚达特罗/格隆溴铵的每日一次组合,七项研究评估了噻托溴铵/奥达特罗,八项研究评估了乌地丁铵umeclidinium/维兰特罗,一项研究评估了阿地丁铵/福莫特罗。

每天一次单吸入器服用LABA / LAMA的患者的生活质量要比使用模拟吸入器服用安慰剂的患者有更大的改善。且每天服用一次LABA / LAMA的患者的肺功能也得到改善。而服用乌地丁铵umeclidinium /维兰特罗的人疾病发作(症状加剧)次数会更少。两组之间(LABA / LAMA与安慰剂)的死亡人数或发生严重不良事件或任何不良事件的人数均无显著差异。对于不同LABA / LAMA组合和剂量,我们评估的结果是相似的。

纳入研究总体设计良好,报告充分。患者和研究员不知道他们正在接受哪种治疗,这确保了对治疗的公正评估。

在三项研究中,每天服用一次LABA / LAMA的人比服用模拟吸入器的人在研究开始时患有更严重的COPD。在这些研究中,这可能会降低LABA / LAMA的治疗效果,因此我们可以确信我们的结论不会高估每天一次LABA / LAMA的治疗效果。所纳入的研究均未报告本研究关注的结局之一(六分钟步行试验:在六分钟内能走多远)。总体而言,我们对本综述的结论充满信心。

作者结论: 

与安慰剂相比,每天一次通过联合吸入器服用LABA / LAMA(IND / GLY,UMEC / VI或TIO / OLO)与轻度-中度COPD患者的肺功能和健康相关生活质量的临床显著改善相关; UMEC / VI似乎还降低了该人群的恶化率。观察期长达一年的研究的中等或高度质量证据均支持这些结论。

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研究背景: 

慢性阻塞性肺病(COPD)是一种呼吸系统疾病,导致呼吸道粘液积聚、咳嗽和呼吸困难;该病是一种进行性疾病,是世界第四大最常见的死亡原因。目前COPD的治疗策略是多模式的,旨在通过减缓疾病进展和预防病情恶化来降低发病率和死亡率,提高患者的生活质量。美国、欧洲和日本的监管机构批准使用单吸入器服用长效β2受体激动剂(LABA)和长效毒蕈碱拮抗剂(LAMA)的固定剂量组合(FDCs)治疗COPD。目前已有多个LABA/LAMA FDC可供选择,最近的meta分析已经阐明了它们与单一成分相比用于COPD的效用。与安慰剂相比,每天一次LABA/LAMA FDC的疗效和安全性评估将有助于在未来的网状meta分析中对不同的FDC进行比较。

研究目的: 

我们评估了与安慰剂相比,每天一次LABA / LAMA组合(使用单吸入器)用于稳定COPD患者中有意义的临床结局的证据。

检索策略: 

我们检索了Cochrane航空公司专业注册库(Cochrane Airways' Specialised Register,CASR)试验,美国国立卫生研究院正在进行的试验注册ClinicalTrials.gov(www.clinicaltrials.gov)和世界卫生组织的国际临床试验注册平台(apps.who.int/trialsearch)。我们从建库至2018年12月3日对CASR和试验注册进行了检索;我们对文献语言没有任何限制。

纳入排除标准: 

我们纳入了平行和交叉随机对照试验(RCT),对每天一次LABA / LAMA FDC和安慰剂进行比较。本综述不仅纳入全文形式的研究,还包括摘要型文章和未发表的数据。我们排除了持续时间少于3周的极短期的试验。我们纳入了诊断为稳定COPD的成年人(≥40岁)。且我们纳入的研究允许受试者在试验期间继续使用ICS,只要ICS不属于随机治疗。

资料收集与分析: 

两名综述作者独立筛选了检索结果,以确定纳入的研究,对预先设定的关注的结局的资料进行提取,并评估了纳入研究存在的偏倚风险;如有分歧则由与第三位作者进行讨论解决。在可能的情况下,我们使用随机效应模型对提取的资料进行meta分析。我们使用GRADE分级(Grades of Recommendation, Assessment, Development and Evaluation,GRADE)评估证据质量,并在“证据概要”表格中列举数据。

主要结果: 

我们检索并纳入了22项随机对照试验,随机分配8641名COPD患者接受每日一次LABA / LAMA FDC(6252名受试者)或安慰剂(3819名受试者);九项研究采用了交叉设计。研究持续时间为3至52周(中位数为12周)。纳入研究的受试者平均年龄为59至65岁,22项研究中的由21项研究受试者患有慢性阻塞性肺疾病全球创议(global initiative for chronic obstructive lung disease, GOLD)COPD二期或三期。所有纳入的研究(另有说明)均允许同时使用吸入性糖皮质激素(ICS);且有28%至58%的受试者在基线期使用ICS。六项研究评估了每日一次的IND / GLY(110/50μg)组合,七项研究评估了TIO / OLO(2.5 / 5或5/5μg),八项研究评估了UMEC / VI(62.5 / 5,125/25或500/25μg)和一项研究评估了ACD / FOR(200 / 6、200 / 12或200/18μg);所有的LABA / LAMA组合都与安慰剂进行了比较。

一般认为偏倚的风险较低或未知(未提供足够的详细信息),除了“其他偏倚”类别在四项研究中都认为是高偏倚风险,只有一项研究在每个类别都认为有高偏倚风险(在三项研究中,接受LABA / LAMA的受试者与接受安慰剂的受试者相比,其疾病严重程度在基线时更高,这有望改变治疗效果从而转向支持安慰剂)。

与安慰剂相比,每日一次的LABA / LAMA治疗组的主要结局汇总如下:全因死亡率,OR=1.88(95%CI[0.81, 4.36],低质量证据);全因严重不良事件(SAE),OR=1.06(95%CI[0.88, 1.28],高质量证据);COPD急性加重期(AECOPD),OR=0.53(95%CI[0.36, 0.78],中等质量证据);调整后的圣乔治呼吸问卷(SGRQ)得分,MD-4.08(95%CI [-4.80, -3.36],高质量证据); SGRQ应答者的比例,OR=1.75(95%CI [1.54, 1.99])。与安慰剂相比,每天一次的LABA / LAMA治疗组的次要结局汇总如下:调整后的第1秒用力呼气量(FEV1),MD =0.20 L(95%CI [0.19, 0.21],中等质量证据); 调整后的峰值FEV1,MD= 0.31 L(95%CI[0.29, 0.32],中等质量证据); 以及全因不良事件,OR=0.95(95%CI[0.86, 1.04];高质量证据)。没有研究报告6分钟步行试验的数据。对于不同的LABA / LAMA组合和剂量,各亚组的结果基本一致。

翻译备注: 

译者:张晓雯;审校:田紫煜(北京中医药大学循证医学中心)。2020年3月16日

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