全反式维甲酸治疗联合化疗治疗成人急性髓性白血病(non-APL)

本综述的目的

本综述旨在确定与单纯成人化疗相比,全反式视黄酸(ATRA)联合化疗对成人急性髓性白血病的利弊。我们没有评估急性早幼粒细胞白血病(APL)的受试者。我们收集并分析了所有回答这些问题的相关研究,发现了8篇研究。

关键信息

ATRA联合化疗并未显示总体存活率(OS)方面的相关差异,但亚组分析显示ATRA与化疗药地西他联合应用对老年患者(60岁以上)和对于已经成功化疗并且现在接受维持治疗的患者有潜在的好处。我们评估对OS、无病生存和研究死亡率的证据质量是中等的。

ATRA的毒性率低,因此对于腹泻、恶心、呕吐和心脏毒性的不良事件,证据的质量“非常低”至“低”。对于不良事件感染,我们判断证据的质量为中等。目前,联合ATRA引起不良事件的风险似乎与仅使用化学疗法相当。

纳入的试验均未报告生活质量。

该综述研究了什么?

急性髓性白血病是一种危及生命的癌症,起源于骨髓的造血细胞,可引起许多不同的体征和症状。它分为几种亚型,其中一种亚型为急性早幼粒细胞白血病。

在诊断时,将近60%的患者年龄超过65岁。由于高龄和伴随疾病,高剂量化疗和干细胞移植的强化治疗通常是不可能的,或者伴随着严重不良事件和与治疗相关死亡率的高风险。由于这些原因,了解老年患者的低强度和低危险治疗方法非常重要。

全反式维甲酸(ATRA)是维生素A的中间产物,已于20世纪80年代末纳入APL治疗方案。它经口服给药,通常耐受性良好,但会诱发严重的威胁生命的并发症,称为分化综合症,包括呼吸困难和发烧。

文献提供了关于ATRA对AML患者的利弊数据。据报道,通过减少一种蛋白质可增加AML细胞系对化疗的敏感性,这与化疗不良反应和预后不良有关。这些报道引发一种设想,ATRA联合化疗可能会改善结局并可能取代或降低AML患者的化疗强度。

这篇综述主要的结论是什么?

我们发现在英国、德国和法国进行了8项相关研究,共计近4000名受试者。这些研究比较了化疗联合ATRA与单独化疗对成人(18岁以上)AML患者的情况。纳入的所有试验均使用了不同的化疗方案,因为有几种针对AML的化疗方案。仅在一项试验中,受试者服用了一种新药地西他滨,该药自2012年以来已被批准用于治疗AML。

ATRA联合化疗可能对总体存活率几乎没有影响。对于年龄较大的患者(60岁以上)和接受维持治疗的患者,ATRA与地西他滨联合使用可能有益,但这些发现需要通过进一步的研究来探索。

对于无病生存、完全缓解率和研究死亡率,治疗组之间可能没有差异或差异很小。

ATRA联合治疗可能不会导致更高的感染率。关于心脏毒性和腹泻,证据的质量非常低,因此我们不确定添加ATRA是否有益。

纳入的试验均未报告生活质量。

这篇综述的时效性如何?

我们检索了截至2018年7月发表的研究。

结论: 

我们发现没有证据表明ATRA联合化疗或仅化疗受试者之间针对OS结局存在差异。关于DFS、CRR和研究死亡率,可能没有证据表明组间存在差异。目前,似乎不良事件的风险仅与化疗相当。

由于未在任何纳入的试验中评估生活质量,因此需要进一步研究以阐明ATRA对生活质量的影响。

阅读摘要全文
背景: 

急性髓性白血病(AML)是影响成人的最常见的急性白血病。大多数被诊断患有AML的患者处于高龄,并有合并病,因此不可能提供诸如干细胞移植(SCT),或者伴随着严重不良事件和与治疗相关死亡率的高风险的强化治疗。特别是对于这些患者,有必要弄清楚化疗联合全反式维甲酸(ATRA)(一种诱导白血病细胞系终末分化的维生素A的中间体)与单独使用同一化疗相比是否具有增加的益处或危害。

目的: 

该评价旨在确定AMLA联合化疗与单独化疗相比对成人AML(而非急性早幼粒细胞白血病(non-APL)患者)的益处和危害。

检索策略: 

我们搜索了截至2018年7月的随机对照试验中心注册库(Central Register of Controlled Trials, CENTRAL),MEDLINE,研究登记册和相关会议记录,以查找随机对照试验(RCT)。我们还联系了专家,了解未发布的数据。

纳入标准: 

我们纳入了随机对照试验,比较了所有阶段AML患者单独化疗与化疗加ATRA的情况。如果少于80%的受试者是成年人或AML患者,并且没有可用的亚组数据,我们则排除了这些试验。如果患有骨髓增生异常综合征(MDS)的受试者患有难治性贫血,且骨髓细胞增生超过20%,将被纳入试验。

资料的收集与分析: 

两名综述作者独立提取数据并评估了随机对照试验的质量。我们联系研究作者以获得文章缺失的信息。我们使用危险比(HR)表示总生存期(OS)和无病生存期(DFS;而不是预先计划的无事件生存期,因为未报告此结果),我们对其他结果计算了风险比(RR) ,包括生活质量,研究中的死亡率和不良事件。我们以95%的置信区间(CI)展示了所有测量值。我们使用GRADE方法评估了证据的质量。

主要结果: 

我们检索了2192篇可能相关的文献,其中我们纳入了8项试验,涉及28篇出版物,评估了3998名受试者。总体而言,我们判断八项纳入试验的潜在偏倚风险为中度。八项试验中有两项仅作为摘要发表。所有纳入的试验均采用不同的化疗方案,一项试验仅评估了低甲基化药物地西他滨(一种已知影响表观遗传学的药物)与ATRA联合应用的效果。

与仅化疗相比,ATRA联合化疗可能导致OS差异很小或没有(2985名受试者; HR=0.94(95% CI [0.87, 1.02];中等质量证据)。基于单独化疗的24个月死亡率为70%,化疗加ATRA的死亡率为68% ( 95% CI [0.65, 0.71]) 。

对于无病生存、完全缓解率和研究死亡率,组间可能没有或几乎没有差异。(DFS: 1258名受试者,HR=0.99, 95% CI [0.87, 1.12]: CRR:3081名受试者,RR=1.02, 95% CI [0.96, 1.09]; 研究死亡率:2839名受试者,RR=1.02, 95% CI [0.81, 1.30],所有均为中等质量证据)。

涉及1428名受试者的三项试验报告了不良事件“感染”和“心脏毒性”:接受或未接受ATRA的受试者之间的感染率可能没有或几乎没有差异(RR=1.05, 95% CI [0.96, 1.15]; 中等质量证据)。我们不确定ATRA是否降低心脏毒性(RR=0.46,95% CI [0.24, 0.90]; P=0.02,非常低质量证据,但是心脏毒性较低)。

涉及337名受试者的两项试验中评估了腹泻和恶心、呕吐的发生率和严重程度,我们不确定组间是否存在差异(腹泻:RR=2.19, 95% CI [1.07, 4.47];恶心、呕吐:RR=1.46, 95% CI [0.75, 2.85]; 非常低质量证据)。

纳入的试验均未报告生活质量。

翻译备注: 

译者:于明坤;审校:夏如玉(北京中医药大学循证医学中心), 2019年12月30日

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