将孕激素注入辅助生殖的低生育力女性子宫的效果

综述问题

在接受辅助生殖的低生育力女性的子宫内注射孕激素是否存在好处?

研究背景

15%的夫妇受低生育能力影响,低生育能力被定义为在12个月的常规无保护措施性交后无法自然怀孕。辅助生殖是指在实验室中同时处理精子和卵子,创造胚胎并将其转入子宫的过程(胚胎移植(embryo transfer, ET))。在接受辅助生殖治疗的低生育力妇女的子宫中使用天然或合成的孕激素是一种可能增加生育机会的新方法。

研究特征

我们评价了17项研究(4751名女性),研究比较了激素管理和不使用激素。自然或合成激素在ET前的不同时间以不同剂量给药的试验都符合纳入标准。

主要结局

与接受ET后第三天时不使用孕激素相比,接受ET后第三天时使用人绒毛膜促性腺激素注入子宫(IC-hCG)剂量< 500 IU的妇女的活产率没有显示出干预的益处,也没有实质性差异或劣势(非常低质量证据:1项研究;280名妇女)。在一个活产率为49%的临床中,使用小于500iu的孕激素剂量会导致活产率变为从28%到50%不等。

与接受ET后第三天时不使用孕激素相比,接受ET后第三天时使用孕激素500iu或更高剂量的妇女组活产率增加(中等质量证据:3项研究;914名女性)。在每周期活产率为27%的临床中,使用500iu或更高剂量的孕激素会导致活产率变为从36%到51%不等。

试验结果表明,与接受ET后第五天时不使用孕激素相比,接受ET后第五天时使用孕激素500 IU或更高剂量的妇女组的活产率没有实质性差异(中等质量证据:两项研究;1666名女性)。在每周期活产率为36%的临床中,使用500 IU或更高剂量的孕激素会导致活产率变为从29%到38%不等。

我们不确定是否在任何时间或将任何剂量的孕激素注入子宫会影响流产(非常低质量的证据:11项研究;3927名女性)。

在接受ET后第三天使用<500 IU孕激素的妇女中,临床妊娠的证据表明,干预没有任何好处,也没有实质性差异或劣势(非常低质量的证据:一项研究;280名女性)。

与接受ET后第三天不使用孕激素的妇女相比,在接受ET后第三天时使用500 IU或更多剂量孕激素的妇女的临床妊娠率增加(中等质量证据:12项研究;2186名女性)。

试验结果表明,与接受ET后第五天时不使用孕激素相比,接受ET后第五天时使用500 IU或更高剂量孕激素的妇女组的临床妊娠无实质性差异(中等质量证据:4项研究;2091名女性)。

没有随机对照试验(randomised controlled trials, RCTs)研究了在接受ET后第五天时使用<500iu剂量的孕激素。

其他并发症包括异位妊娠(ectopic pregnancy)(胚胎在子宫外发育)、异位妊娠(heterotopic pregnancy)(胚胎在子宫内外发育)、胎儿死亡和三胞胎。事件很少,而且因为没有足够的证据且这些证据的质量非常低,因此我们无法确定群体之间是否存在差异。

应该有进一步的试验,将活产作为主要结局,以确定哪些妇女群体将从这种干预中受益最大。

证据质量

根据结果,证据从非常低质量到中等质量不等。证据总体质量的主要限制是存在较大的偏倚风险和严重的不精确性。

结论: 

有中等质量的证据表明,在卵裂期移植时使用剂量≥500 IU的IC-hCG的妇女活产率提高。目前还没有足够的证据表明IC-hCG能够治疗囊胚移植。应该有进一步的试验,将活产作为主要结局,以确定哪些妇女群体将从这种干预中受益最大。没有证据表明,无论移植胚胎阶段或注射IC-hCG剂量如何,IC-hCG给药后流产率都有所降低。相关不良事件太少,无法就其他并发症得出结论。

阅读摘要全文
背景: 

大多数接受辅助生殖治疗的妇女将进入胚胎移植(embryo transfer, ET)阶段,但自上世纪90年代中期以来,ET后能成功植入的胚胎比例仍然很小。人绒毛膜促性腺激素(Human chorionic gonadotropin, hCG)是由合体滋养细胞合成并释放的一种激素,在胚胎植入和妊娠早期具有重要作用。在体外受精的模拟过程中,宫内导管注射hCG是一种新的方法,可以提高辅助生殖的效果。

目的: 

本综述的目的是探讨ET前后宫内注射hCG(IC-hCG)是否能改善低生育力妇女辅助生殖的临床结局。

检索策略: 

2018年1月9日,我们使用Cochrane方法进行检索。

纳入标准: 

我们检索随机对照试验(randomised controlled trials, RCTs)来评价IC-hCG在ET前后的使用时间,不限制语言和试验进行的国家。

资料的收集与分析: 

两位综述作者独立选择研究,评价偏倚风险,从研究中提取资料,并试图在资料缺失时联系研究作者。我们使用Review Manager 5软件进行统计分析。我们使用GRADE方法评估证据的质量。主要结局是活产和流产;次要结局是临床妊娠率和并发症。

主要结果: 

17项RCT研究了IC-hCG对4751例辅助生殖低生育力妇女的影响。IC-hCG在治疗前的不同时间以不同的剂量给药。hCG从孕妇的尿液或重组DNA技术的细胞培养中获得。

大多数研究(12/17)在评价的7个领域中至少有一个领域存在较高的偏倚风险。常见的问题是研究方法报告不清楚,缺乏盲法。证据质量的主要限制是存在较大的偏倚风险和严重的不准确。

活产的分析和临床妊娠的结局有相当大的异质性(I²> 75%),因此我们提出了针对剂量和ET不同阶段的亚组分析。对异质性来源的探索揭示了两个重要的决定因素:ET阶段(卵裂期vs囊胚期)和IC-hCG剂量(<500国际单位(international units, IU)vs ≥500 IU)。我们根据胚胎发育阶段和IC-hCG剂量对亚组进行meta分析。

与卵裂期ET不使用IC-hCG的妇女相比,在卵裂期ET使用<500 IU剂量的IC-hCG的妇女的活产率显示,干预没有任何好处,也没有实质性差异或劣势(风险比(risk ratio, RR)为0.76,95%置信区间(confidence interval, CI)为[0.58, 1.01];1项RCT;280名受试者;I²=0%;非常低质量证据)。在每周期活产率为49%的临床中,使用<500 IU的IC-hCG会导致活产率变为从28%到50%不等。

亚组分析的结果显示,与卵裂期ET不使用IC-hCG的妇女相比,在卵裂期ET使用≥500 IU的IC-hCG的妇女的活产率升高了(RR=1.57,95%CI=[1.32, 1.87];3项RCT;914名受试者;I²=0%;中等质量证据)。在每周期活产率为27%的临床中,使用≥500 IU的IC-hCG会导致活产率变为从36%到51%不等。

结果显示,与囊胚期ET不使用IC-hCG的妇女相比,在囊胚期ET使用≥500 IU剂量的IC-hCG的妇女的活产率没有实质性差异(RR=0.92,95%CI=[0.80, 1.04];2项RCT;1666名受试者;I²=0%;中等质量证据)。在每周期活产率为36%的临床中,使用≥500 IU的IC-hCG会导致活产率变为从29%到38%不等。

卵裂期ET接受<500 IU剂量的IC-hCG的妇女的临床妊娠结局相关的证据显示,干预没有任何好处,也没有实质性差异或劣势(RR=0.88,95%CI=[0.70, 1.10];1项RCT;280名受试者;I²=0%;非常低质量证据)。

亚组分析的结果显示,与卵裂期ET不使用IC-hCG的妇女相比,在卵裂期ET使用≥500 IU的IC-hCG的妇女的临床妊娠率升高了(RR=1.49,95%CI=[1.32, 1.68];12项RCT;2186名受试者;I²=18%;中等质量证据)。

结果显示,与囊胚期ET不使用IC-hCG的妇女相比,在囊胚期ET使用≥500 IU剂量的IC-hCG的妇女的临床妊娠结局没有实质性差异(RR=0.99,95%CI=[0.85, 1.15];4项RCT;2091名受试者;I²=42%;中等质量证据)。

没有RCTs调查了囊胚期ET使用<500 IU剂量的IC-hCG的证据。

我们不确定流产是否受到宫内hCG管理的影响(RR=1.04,95%CI=[0.81, 1.35];11项RCT;3927名受试者;I²=0%;非常低质量证据)。

研究报告的并发症为异位妊娠(ectopic pregnancy)(胚胎在子宫外发育)(4项RCTs;1073名受试者;共4例),异位妊娠(heterotopic pregnancy)(胚胎在子宫内外发育)(1项RCTs;495名受试者;共1例),宫内死亡(3项RCTs;1078名受试者;共22例)和三胞胎(1项RCTs;48名受试者;共3例)。相关不良事件很少,而且由于非常低质量的证据,所以不足以得出结论。

翻译备注: 

译者:刘雪寒,审校:鲁春丽,北京中医药大学循证医学中心。2020年1月22日

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