甲状腺素替代疗法用于治疗低生育能力妇女自身免疫性甲状腺疾病或轻度甲状腺功能低下

综述问题

对被诊断为有甲状腺抗体(自身免疫性甲状腺疾病;autoimmune thyroid disease, ATD)或轻度甲状腺功能低下的女性进行甲状腺激素补充是否可以改善体外受精(一种卵子和精子在体外结合的生育治疗)或胞浆内精子注射(一种将单个精子直接注入卵子的生育治疗)治疗后的生育结局?

研究背景

甲状腺疾病是影响生育年龄女性的第二常见的激素类疾病。研究表明,甲状腺功能低下(作用缓慢),且血液检测中两种甲状腺激素值低,会导致女性流产率较高,且导致生育能力降低。然而,这种甲状腺疾病有一种轻度变异,即所谓的“亚临床”或轻度甲状腺功能低下,在这种情况下,患者表现为无症状,且在血液检测中只有其中一种甲状腺激素值有轻度改变。另一种甲状腺疾病轻度变异是所谓的“ATD”,这种疾病的患者甲状腺激素水平正常,但存在甲状腺抗体。抗体可能会攻击女性自身体内细胞,甲状腺抗体的存在与流产风险增加有关。至今尚不清楚这种轻度甲状腺疾病亚类会对女性生育和妊娠结局有何影响。

研究特征

Cochrane作者与Cochrane妇科及生育组信息专家(Cochrane Gynaecology and Fertility Group Information Specialist)进行协商,并在标准医学数据库中进行了全面文献检索,以获取随机对照试验(randomised clinical trials, RCTs:将受试者随机分配至2个或多个治疗组之一的临床研究),研究甲状腺激素(左旋甲状腺素)对确诊为ATD或轻度甲状腺功能低下症且计划接受辅助生育的女性的影响,检索截止至2019年4月8日。两位作者独立对研究进行筛选、评价、资料提取,在数据缺失时尝试与原作者联系。

我们发现了4项符合我们纳入标准的RCT(涉及 820 名女性)。对诊断为轻度甲状腺功能低下或有甲状腺抗体(ATD)的女性,按一定剂量给予甲状腺激素。

主要结果

对于甲状腺激素轻度失调、甲状腺自身免疫状态不明的女性,我们无法确定甲状腺素替代疗法对其活产或流产率是否有影响(来自一项研究的极低质量证据,涉及70名女性)。

有证据表明,对轻度甲状腺功能低下的妇女(有或无ATD)使用甲状腺素替代疗法可以提高活产率(来自一项研究的低质量证据,涉及64名女性),流产率与不使用此疗法相似(来自一项研究的低质量证据,涉及64名女性)。有证据表明,轻度甲状腺功能低下的妇女(有或无ATD)使用安慰剂或不进行治疗,有25%的活产率,使用甲状腺素治疗有27%至100%的活产率。

在有ATD且甲状腺功能正常的女性中,使用甲状腺素替代疗法的活产率(来自2项研究的低质量证据,涉及686名女性)和流产率(来自2项研究的低质量证据,涉及686名女性)与使用安慰剂或不进行治疗相似。有证据表明,有ATD且甲状腺功能正常的女性使用安慰剂或不进行治疗有31%的活产率,使用甲状腺素治疗有26%至40%的活产率。

很少有研究报告副作用。一项研究报告,在诊断为轻度甲状腺功能低下的女性(有或无ATD)中,甲状腺素替代疗法组32人中无早产,对照组32人中有1例早产。一项研究报告,在诊断为有ATD且甲状腺功能正常的女性中,甲状腺素替代疗法组300人中有21例早产,对照组300人中有19例早产。纳入的研究均未报告孕妇妊娠并发症、胎儿并发症或其他甲状腺素副作用。

证据质量

证据质量低或极低。我们将证据降级,因为它是基于单项小样本量试验,且结果差异大。

作者结论: 

由于本系统综述中证据为极低至低质量,我们无法得出明确结论。

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研究背景: 

甲状腺疾病是第二大常见的影响育龄期妇女的内分泌疾病。亚临床甲状腺功能减退症可通过甲状腺刺激激素浓度升高和游离甲状腺激素浓度正常来诊断。自身免疫性甲状腺疾病(ATD)可以通过体内存在甲状腺自身抗体来诊断,与甲状腺激素水平无关。甲状腺素可能对治疗患这两种特定类型甲状腺疾病且生育能力低下的妇女有效,可以改善辅助生育的妊娠结局。

研究目的: 

评价左旋甲状腺素替代疗法对患亚临床甲状腺功能减退症或甲状腺功能正常且有甲状腺自身免疫(甲状腺机能正常的自身免疫性甲状腺疾病,甲状腺机能正常的ATD),生育能力低下且进行辅助生育的女性的疗效和危害。

检索策略: 

我们对Cochrane妇科和生育(Cochrane Gynaecology and Fertility, CGF)小组专业注册库(Cochrane Gynaecology and Fertility Group specialised register)、CENTRAL、MEDLINE、Embase、PsycINFO、CINAHL和2个试验注册库进行了检索,并查阅参考文献,联系研究作者和该领域的专家以检索研究。我们对所有将甲状腺素与不进行治疗或安慰剂对照的发表和未发表的随机对照试验(RCT)进行了检索,无语言限制,检索时间为建库至2019年4月8日,并且与Cochrane CGF信息专家进行了讨论。

纳入排除标准: 

我们纳入了进行辅助生育治疗(即体外受精和胞浆内精子注射),且生育能力低下,患亚临床甲状腺功能低下症或甲状腺机能正常的ATD的女性。我们排除了原先已有甲状腺功能减退症或已接受甲状腺素或三碘甲状腺氨酸治疗的女性。纳入了将甲状腺素(左旋甲状腺素)与安慰剂或不进行治疗对照的RCT。

资料收集与分析: 

我们使用了Cochrane推荐的标准方法程序进行系统综述。我们的主要综述结局指标是活产率和甲状腺素不良事件,次要结局是临床妊娠、多胎妊娠和流产率。

主要结果: 

本综述纳入了4项研究,共涉及820名女性。纳入研究总体偏倚风险较低。我们使用GRADE方法评价了本综述主要结局的证据质量,证据为极低至低质量。证据基于单个小样本量试验,置信区间(confidence interval, CI)宽,精确性低的研究,因此被降级。我们纳入了4项中的3项研究的资料。

在一项针对患亚临床甲状腺功能低下症且抗TPO抗体阳性或阴性(自身免疫性疾病)的女性的研究中,证据表明甲状腺素替代疗法可以改善活产率(风险比(risk ratio, RR)=2.13, 95%CI [1.07, 4.21]; 1项RCT,受试者数量(number of participants, n)=64;低质量证据)且可能导致相似的流产率(RR=0.11, 95%CI [0.01, 1.98]; 1项RCT, n=64;低质量证据)。证据表明,患亚临床甲状腺功能低下症且抗甲状腺过氧化物酶(thyroid peroxidase, TPO)抗体阳性或阴性的女性,使用安慰剂或不进行治疗时,活产率为25%,使用甲状腺素治疗时,活产率为27%至100%。

甲状腺功能正常且有甲状腺自身免疫(甲状腺机能正常的ATD)的女性,使用甲状腺素替代疗法和使用安慰剂或不治疗相比,活产率(RR=1.04, 95%CI [0.83, 1.29]; 2项RCT, n=686; I2=46%;低质量证据)和流产率(RR=0.83, 95%CI [0.47, 1.46], 2项RCT, n=686, I2=0%;低质量证据)相似。证据表明,甲状腺功能正常且有甲状腺自身免疫的女性,在使用安慰剂或不进行治疗时,活产率为31%,使用甲状腺素治疗时,活产率为26%至40%。

极少的研究报告了不良事件。一项RCT报告,在诊断为亚临床甲状腺功能低下症且抗TPO抗体阳性或阴性的女性中,甲状腺素替代疗法组0/32的女性早产,对照组1/32的女性早产。一项RCT报告,在诊断为抗TPO抗体阳性的女性中,甲状腺素替代疗法组21/300的女性早产,对照组19/300的女性早产。纳入的RCT均未报告其他孕妇妊娠并发症、胎儿并发症或其他甲状腺素副作用。

翻译备注: 

译者:尚亚西,审校:申晨。北京中医药大学循证医学中心。2020年4月22日。

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