系统综述问题
依伐卡托如何影响囊性纤维化（cystic fibrosis, CF）患者的临床结局（生存、生活质量和肺功能）？
系统综述背景
在患有CF的患者中，由于蛋白质异常，气道表面没有足够的水分，使得粘稠的粘液难以清除，从而导致肺部感染。依伐卡托对具有某些突变的患者的异常蛋白质起作用，以使气道保留更多的水分和更好地清除粘液，从而减少肺部感染的发生。
依伐卡托针对具有III类和IV类突变的患者，并已在G551D（III类）、R117H（IV类）和 F508del（II类）突变的患者中进行了研究。
试验特征
我们纳入了5项试验（447名受试者），比较依伐卡托与安慰剂（无活性药物的模拟治疗），时间持续4至48周。三项试验共招募了238名至少有一个拷贝G551D突变的患者，一项试验招募了140名携带两个拷贝F508del突变的患者，一项试验招募了69名至少有一个拷贝R117H突变的患者。证据检索日期截止至2018年11月21日。
系统综述主要结果
F508del突变
该试验没有报告死亡事件，也没有显示肺功能、生活质量评分或体重有所改善。同时服用依伐卡托和安慰剂时，咳嗽和肺部恶化（肺部疾病发作）是报告最多的不良事件；两组的发作次数相似。服用依伐卡托可降低汗液氯化物浓度。
G551D突变
没有报告死亡事件。服用依伐卡托的儿童和成人都表现出肺功能的改善，但只有成人报告了更高的生活质量评分。服用安慰剂的患者报告咳嗽次数更多，肺功能下降出现的情况也更多；服用依伐卡托的成年人报告了更多头晕发作。由于副作用（例如心理问题、肝病、严重的呼吸问题），推迟用药或完全退出试验的两组（服用依伐卡托和安慰剂）患者人数相近。与依伐卡托相比，服用安慰剂时出现了更严重的肺部恶化。服用依伐卡托的成年人入院率较低，并且因（肺部）恶化而接受的静脉抗生素疗程较少。儿童和成人以及儿童服用依伐卡托都会增加体重。依伐卡托可使汗液氯化物浓度下降。
R117H突变
在该试验中没有报告死亡事件。虽然依伐卡托改善了患者生活质量评分，但并未改善其肺功能。同时服用依伐卡托和安慰剂时，咳嗽和肺部恶化（肺部疾病发作）是报告最多的不良事件；两组的发作次数相似。体重无组间差异；但对于其他突变，依伐卡托会降低汗液氯化物浓度。
有证据表明，依伐卡托对患有CF和G551D突变的患者（6岁以上）是一种有效的治疗方法，但不适用于那些具有F508del或R117H突变的患者。
证据质量
在大多数试验中，个体被随机分配到不同的治疗组中，给予安慰剂或依伐卡托的机会均等；没有人能确定下一位患者将接受哪种治疗，因此更为健康的患者不会接受依伐卡托使得结果看起来更好。我们不确定参与试验的任何患者是否知道谁正在接受哪种治疗以及这会如何影响结果。没有试验清楚地报告所有结果；有时没有以我们可以在系统综述中使用的方式报告资料，有时他们根本没有报告。这影响了我们整体结果的质量。由于没有多少患者经受过这些副作用，相关信息有限，因此很难判断治疗组之间是否存在差异。
我们评价本系统综述中的证据质量为中等至低。
研究经费来源
所有试验均由福泰制药公司赞助。美国国立卫生研究院（National Institute of Health, NIH）、囊性纤维化基金会（Cystic Fibrosis Foundation, CFF）和其他非制药资助机构也支持了这些试验。
阅读完整摘要
囊性纤维化（Cystic fibrosis, CF）是白人群体中最常见的能让患者寿命缩短的遗传病，由对囊性纤维化跨膜电导调节剂（cystic fibrosis transmembrane regulator, CFTR）进行编码的基因突变引起，CFTR作为盐转运体发挥作用。这种突变主要影响气道，过量的盐吸收会使气道黏膜脱水，从而导致粘液纤毛清除受损。因此，粘稠的粘液积聚使得气道容易发生慢性感染和进行性炎症；继而经常出现呼吸衰竭。其他并发症包括营养不良、糖尿病和生育能力低下。
对这种疾病的深入了解有助制药公司制定针对潜在分子缺陷的突变特异性疗法。CFTR增效剂针对III类和IV类突变，旨在使气道表面液体和粘液纤毛清除正常化，进而影响慢性感染和炎症。本系统综述是已发表综述的更新版。
研究目的
评价CFTR增效剂对患有CF的儿童和成人临床重要结局的影响。
检索策略
我们检索了Cochrane囊性纤维化试验注册库（Cochrane Cystic Fibrosis Trials Register），该注册库汇编自电子数据库检索内容和对期刊和会议摘要书籍的手工检索内容。我们还检索了相关文章的参考文献列表、综述和临床试验注册库。 最新检索日期：2018年11月21日。
纳入排除标准
在CF患者中比较CFTR增效剂与安慰剂的平行设计随机对照试验（randomised controlled trials, RCTs）。作为一项独立的综述纳入将CFTR增效剂与其他突变特异性疗法相结合的试验。
资料收集与分析
作者独立提取资料，对纳入试验的偏倚风险进行评价，并使用GRADE评价证据质量。为获得更多数据资料我们与研究作者进行了联系。
主要结果
我们纳入了5项RCTs（447名具有不同突变的受试者），持续时间为28天至48周，均对CFTR增效剂依伐卡托进行了评价。证据的质量从中等到低，主要是由于偏倚风险（不完整的结局资料和选择性报告）和结果不精确，特别是在很少有患者经历不良事件的情况下。试验设计大体上证据充分。所有试验均由行业赞助并得到其他非制药资助机构的支持。
F508del（II类）（140名受试者）
一项为期16周的试验报告无死亡或生活质量（quality of life, QoL）或肺功能发生变化（一秒用力呼气量（forced expiratory volume in one second, FEV1）的相对或绝对变化）（中等质量证据）。肺部恶化和咳嗽是依伐卡托和安慰剂组中报告最多的不良事件，但组间没有差异（低质量证据）；在受试者中断或停止治疗方面，各组之间也没有差异（低质量证据）。第一次恶化的天数没有报告，但发生肺部恶化的受试者数量，各组之间没有差异。受试者体重也没有差异。汗液氯化物浓度下降，均差（mean difference, MD)=-2.90 mmol/L（95% 置信区间（confidence interval, CI）[-5.60, -0.20]）。
G551D（III类）（238名受试者）
为期28天的2期试验（19名受试者）和两项为期48周的3期试验（成人试验（167名成人）、儿科试验（52名儿童）无死亡报告。在成人试验中，在24周，MD=8.10（95% CI [4.77, 11.43]）和48周，MD=8.60（95% CI [5.27, 11.93]（中等质量证据）时，服用依伐卡托的QoL评分（呼吸方面）更高。在24周，MD=16.90%（95% CI [13.60, 20.20]）和48周，MD=16.80%（95% CI [13.50, 20.10]），成人试验报告服用依伐卡托的FEV1相对变化较高；而儿科试验在24周报告了这一点，MD=17.4%（P<0.0001））（中等质量证据）。这些试验证实了在24周，MD=10.80%（95% CI [8.91, 12.69]）和48周，MD=10.44%（95% CI [8.56, 12.32]）时FEV1（预测值）的绝对改善。3期试验报告安慰剂组咳嗽加重，比值比（odds ratio, OR)=0.57（95% CI [0.33, 1.00]）和肺功能下降，OR=0.29（95% CI [0.10, 0.82]）；依伐卡托导致成人头晕加重，OR=10.55（95% CI [1.32, 84.47]）。中断或停止治疗的受试者组间没有差异（低质量证据）。服用依伐卡托的受试者较少出现严重的肺部恶化；服用依伐卡托的成年人肺部恶化（严重或不严重）较少，OR=0.54（95% CI [0.29, 1.01]）。较高比例的受试者在24周时使用依伐卡托时没有恶化（中等质量证据）。依伐卡托在24周，MD=10.80%（95% CI [8.91, 12.69]）和48周，MD=10.4%（95% CI [8.56, 12.32]）时导致FEV1（预测值）相对于基线的绝对变化更大；体重也在24周，MD=2.37 kg（95% CI [1.68, 3.06]）和48周，MD=2.75 kg（95% CI [1.74, 3.75]）时增加。汗液氯化物浓度在24周时，MD=-48.98 mmol/L（95% CI [-52.07, -45.89]）和48周时，MD=-49.03 mmol/L（95% CI [-52.11, -45.94]）降低。
R117H（IV类）（69名受试者）
一项为期24周的试验无死亡报告。在24周时，MD=8.40（95% CI [2.17, 14.63]），依伐卡托的QoL评分（呼吸方面）更高，但未报告肺功能的相对变化（中等质量证据）。肺部恶化和咳嗽是两组报告最多的不良事件，但组间无差异；在受试者中断或停止治疗方面，各组之间没有差异（低质量证据）。第一次恶化的天数没有报告，但发生肺部恶化的受试者数量，各组之间没有差异。没有报告FEV1绝对变化或体重发生变化。汗液氯化物浓度降低，MD=-24.00 mmol/L（CI 95% [-24.69, -23.31]）。
作者结论
没有证据支持F508del突变的患者服用依伐卡托。两项G551D的3期试验均显示依伐卡托对CF成人和儿童（6岁以上）在24周和48周时的结局具有临床相关影响。R117H试验表明呼吸QoL评分有所改善，但呼吸功能没有改善。
随着新的突变特异性疗法的出现，重要的是通过试验检验与CF患者及其家人的相关结局，以及对不良事件进行持续可靠的报告。上市后监测至关重要，且需要进行持续的健康经济评价。
译者：刘芳廷（北京中医药大学人文学院），审校：李智（北京中医药大学翻译硕士），2022年10月16日。简体中文翻译由Cochrane中国协作网成员单位，北京中医药大学循证医学中心翻译传播工作组负责，联系方式：tina000341@163.com
