本综述的研究问题
本综述评估了儿科癌症治愈者（childhood cancer survivors, CCS）中治疗药物对肾脏产生不良影响的普遍性（发生率）、发生不良影响的可能原因（危险因素）以及短期和长期不良影响（副作用）具体有哪些。
研究背景
随着儿科癌症诊断手段和治疗技术的进步，癌症患儿生存率有可观的提高。然而，抗癌治疗措施会导致儿科癌症治愈者有着发生不良反应的风险，包括肾毒性。目前尚不清楚儿科癌症治愈者出现长期肾功能问题的发生率和危险因素。肾脏在功能上有一定的代偿能力，然而，肾毒性的某些症状可能会长期存在，这取决于肾脏受损的功能具体是哪些。
研究特征
证据检索截止到2017年3月。我们纳入了61项研究，其中研究发生率的有46项，同时研究了发生率和危险因素的有6项，还有9项不完全符合本综述的纳入标准但是评估了危险因素的研究（非符合纳入标准研究）。这些研究中的目标人群是在21岁前接受过化疗（即顺铂、卡铂、异环磷酰胺）、放疗或者肾脏手术，或者接受以上抗癌治疗中的任意组合的儿科癌症治愈者。这些研究开始于完成治疗至少一年以后的时间点。其中52项研究评估了肾毒性的发生率，共计13327名儿科癌症治愈者，其中4499名检测过肾功能。在目标人群的患病病种和治疗方案上、在随访时间长度上、在治疗效果的评定方法上、以及在方法学质量上，这些研究各不相同。
主要研究结果
儿科癌症治愈者肾脏功能异常的发生率为从0%至84%不等。不同研究报告的危险因素各不相同。
在涉及244名目标人群的研究中发现，慢性肾病的发生率范围为2.4%至32%（52项研究中7项研究的数据）。
52项研究中有36项研究，至少包含432名目标人群检测了一项叫做肾小球滤过率（glomerular filtration rate, GFR）的肾功能指标。在这些目标人群中，异常肾小球滤过率的检出率从0%到 73.7%不等。1项符合纳入标准的研究发现，经过全身放疗（total body irradiation, TBI）和应用过某些类型抗生素（氨基糖苷类和万古霉素）的儿科癌症治愈者出现异常肾小球滤过率的风险有增加。4项非符合纳入标准的研究发现，接受过肾脏手术以及应用过异环磷酰胺的儿科癌症治愈者出现异常肾小球滤过率的风险有增加。一些研究还发现，应用过顺铂和随访时间长也是危险因素。
52项研究中，有22项包含851名目标人群的研究中，经检测尿蛋白发现，这些儿科癌症治愈者尿蛋白异常的发生率从3.5%至84%不等。3项非符合纳入标准的研究发现，尿蛋白异常的危险因素包括应用顺铂、异环磷酰胺、全身放疗以及经过肾脏手术加放疗。然而，这些研究的结果无法互相印证，由于不同研究使用的定义不同，我们无法合并它们进行分析。
52项研究中，11项包含246名目标人群的研究对血液中磷酸盐的降低（低磷血症）进行了研究，或者说研究了肾脏重吸收磷酸盐的障碍。通过对287名目标人群的研究，低磷血症发生率为从0%到 36.8%不等。这些研究发现肾脏重吸收磷酸盐障碍的发生率为从0%到 62.5%不等。1项非符合纳入标准的研究发现，未能找到与低磷血症相关的危险因素。
52项研究中，4项包含128名目标人群的研究对血液中镁离子的降低（低镁血症）进行了研究。低镁血症发生率为从13.2%为28.6%不等。2项非符合纳入标准的研究认为，应用顺铂是低镁血症的危险因素。被报告的其他危险因素有：应用卡铂、肾脏手术和随访时间长。然而，不同研究间相互矛盾。
在2464名儿科癌症治愈者中调查得到，高血压的发生率为从0%至50%不等（52项研究中30项研究的数据）。1项符合纳入标准的研究报告，筛选入研究时的年龄偏大和应用肾脏放疗是高血压发生的危险因素。3项非符合纳入标准的研究称，高体重指数也是其危险因素。被报告的其他因素有随访时间长、应用肾脏放疗以及应用全身放疗。然而，不同研究间相互矛盾。
证据质量
所有纳入研究都存在导致证据质量降级的问题。因而，需要更多更高质量的研究对肾毒性和相关危险因素进行更深入的研究。
阅读完整摘要
随着儿科恶性肿瘤诊断手段和治疗技术的进步，癌症患儿生存率有可观的提高。然而，多手段联合的抗癌治疗措施会导致儿科癌症治愈者有发生不良反应的风险。肾毒性是多种治疗方法常见的副作用，包括顺铂、卡铂、异环磷酰胺、放疗和肾切除手术，会造成肾小球滤过率失代偿、蛋白尿、肾小管损伤和高血压。这些治疗方法对肾功能长期的不良影响尚待证据证实。为了判断未来治疗方法是否更先进、临床研究的筛选方案是否合理，我们有必要了解清楚的发生短期和长期肾损害的风险、危险因素和具体受损的肾功能有哪些。本综述是在先前已发表的Cochrane系统综述基础上做的更新。
Objectives
本综述的研究内容是评估现有证据以确定存在潜在肾毒性的治疗方法对完成治疗后生存时间中位数至少达到一年以上的儿科癌症治愈者的肾功能造成损害的发生率，如果存在对比，与普通人群或未应用这些治疗方案的儿科癌症治愈者比较肾损害的发生率。此外，本综述还评估了现有证据以确定相关的危险因素，如随访时间、诊断时和接受治疗时的年龄以及量效反应。
Search strategy
2017年3月31日，本综述检索了以下电子数据库：Cochrane对照试验中心注册库（Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL），MEDLINE和Embase。此外，我们还筛选了相关研究的参考文献，检索了国际儿科肿瘤协会（ International Society of Pediatric Oncology, SIOP）和美国儿科血液病学和肿瘤学协会（American Society of Pediatric Hematology/Oncology, ASPHO）的会议议程。
Selection criteria
我们纳入了所有类型的临床研究，包括病例报告、病例系列报告，甚至患者人数少于20的研究也被纳入，所有这些研究报告了曾应用顺铂、卡铂、异环磷酰胺、放疗（放疗野至少包含肾脏）、肾脏手术以及这些治疗手段混合应用的儿科癌症治愈者（21岁前接受抗肿瘤治疗，并且完成治疗已经生存达一年以上者）的肾功能。当研究未将全部的治疗手段记录清楚或者未将研究的目标人群特征描述清楚时，我们将这些研究归为无法用于评估发生率的非符合纳入标准研究。如果这些研究进行了多变量分析，我们仍将这类研究用于评估危险因素。
Data collection and analysis
本综述两位研究者独立地筛选研究、评估偏倚风险和用标准化表格进行资料提取。我们依据“Cochrane干预措施系统评价手册”（Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions）中的指南分析数据。
Main results
更新前综述纳入了37项研究，更新后的综述纳入研究增加了24项新的研究。我们总共纳入61项研究；其中46项仅用于评估肾功能损害发生率，其中6项可评估发生率和危险因素，还有9项虽然不符合纳入标准，但是用于评估危险因素。52项可用于评估肾功能损害发生率的研究共包含13327名目标人群，其中检测过肾功能的至少有4499名。肾脏不良反应的发生率从0%到84%变化不等。这一结果的范围如此大是由于纳入恶性肿瘤的种类多样、治疗手段的多样、结局指标测量方法的多样、随访时间长短不同以及可供依循的证据的方法学质量各异。
52项研究中，有7项共包含244名目标人群的研究，报告了慢性肾脏疾病的发生率从2.4%到32%变化不等。
52项研究中有36项研究，至少包含432名儿科癌症治愈者检测了肾小球滤过率（glomerular filtration rate, GFR），肾功能损害时GFR会下降，结果发现肾小球滤过率降低率从0%到 73.7%不等。1项符合纳入标准的研究报告称，经过全身放疗（total body irradiation, TBI）和应用过某些类型抗生素（氨基糖苷类和万古霉素）的儿科癌症治愈者，其肾小球滤过率降低的风险增加。4项非符合纳入标准的研究通过分析儿科癌症治愈者的队列研究发现，接受过肾脏手术以及应用过异环磷酰胺是肾小球滤过率降低的危险因素。多数研究还发现，应用过顺铂也是危险因素。此外，2项非符合纳入标准的研究分析认为，随着随访时间增加，被报告的肾小球功能损害的发生率增加。
52项研究中，共包含851名目标人群的22项研究中，经检测尿蛋白发现，尿蛋白异常的发生率从3.5%至84%不等。3项非符合纳入标准的研究发现，尿蛋白异常的危险因素包括应用大剂量顺铂、（大剂量）异环磷酰胺、全身放疗以及经过肾脏手术加放疗。然而，不同研究间相互矛盾且没有可比性。
52项研究中，11项研究对血液中磷酸盐的降低（低磷血症）进行了研究，或（和）研究了肾小管重吸收磷酸盐的障碍。287名目标人群中，研究发现低磷血症发生率为从0%到 36.8%不等；246名目标人群中，研究发现肾脏重吸收磷酸盐障碍的发生率为从0%到 62.5%不等。1项非符合纳入标准的研究发现，未能找到与低磷血症相关的危险因素。
52项研究中，共包含128名目标人群的4项研究对血液中镁离子的降低（低镁血症）进行了研究，低镁血症发生率为从13.2%为28.6%不等。2项非符合纳入标准的研究认为，应用顺铂是低镁血症的危险因素。被报告的其他危险因素有：应用卡铂、肾脏手术和随访时间长。
在2464名儿科癌症治愈者中调查得到，高血压的发生率为从0%至50%不等（52项研究中30项研究的数据）。1项符合纳入标准的研究报告，筛选入研究时的年龄偏大和应用肾脏放疗是高血压发生的危险因素。1项非符合纳入标准的研究发现随访时间长也是危险因素。3项非符合纳入标准的研究称，高体重指数是高血压的危险因素。其他因素应用肾脏放疗以及应用全身放疗，但是这些研究存在不一致性。
这些研究明显的异质性导致无法进行meta分析。所有研究都有偏倚风险。
Authors' conclusions
应用顺铂、卡铂、异环磷酰胺、肾脏局部放疗、肾脏手术、或者以上治疗手段的综合使用，经过这些抗癌治疗后肾功能损害的发生率从0%到84%变化不等，之所以发生率在不同研究中产生巨大差异，是因为在不同研究中目标人群的数量、治疗手段的组合方式、报告的结局指标、随访时间和方法学质量均有非常大的差异。因此，关于肾功能损害的发生率、危险因素以及具体哪些肾功能受损，我们难以从现有证据中获得确定的结论。期待未来有充足的大样本前瞻性队列研究对这一问题进行探究，并且在可行的情况下设置充足的对照组。而且，未来研究需要对危险因素应用多变量分析来纠正可能的混杂因素。除外已经广泛应用的肾毒性治疗手段，未来研究还应着眼于新兴治疗药物的潜在肾毒性。为了更好监测肾功能和血压，在拥有更多确切证据前，儿科癌症治愈者最好能够注册进入长期随访研究项目。
译者：南梦蝶（北京中医药大学第一临床医学院志愿者）；审校：乔舒昱（北京中医药大学循证医学中心），2019年11月29日。
