二甲双胍预防或延缓2型糖尿病及2型糖尿病高风险人群的相关并发症的研究

综述问题

抗糖尿病药物二甲双胍能在中度血糖水平升高人群中预防或延缓2型糖尿病及其相关并发症的进展吗?

研究背景

中度血糖水平升高(常被称为前驱糖尿病)的人群为糖尿病发病的高危人群。二甲双胍是一种缓慢降低血糖的药物,它一直作为治疗2型糖尿病的药物。2型糖尿病也称为成年型糖尿病,阻碍机体合理利用胰岛素,是最常见的糖尿病类型(胰岛素抵抗)。长期来看,2型糖尿病对健康有不良影响,例如严重的眼或肾脏病变,或“糖尿病足”,最终导致足部溃疡。

本综述研究了二甲双胍是否也可以被用来预防或延缓高危人群的2型糖尿病。本综述调查了二甲双胍对患者重要结局指标的影响,例如糖尿病并发症,任何原因引发的死亡,与健康相关的生活质量和药物的副作用。

研究特点

纳入的受试者血糖必须高于正常水平,但低于用于诊断糖尿病的水平。本研究共检索到20项随机对照试验共6774名受试者。(本临床试验中受试者被随机分配到二个或多个治疗组中的一组)。对照组由饮食运动,强化饮食运动或其他降血糖药物构成。一项有主导地位证据的研究(所有受试者总数的48%)。中国进行了12项研究。本综述仅纳入了治疗期限为一年或一年以上的研究。纳入研究的治疗的持续时间从1年到5年不等。

本证据更新于2019年3月。

主要结果

共有十五项研究将二甲双胍与饮食运动进行对照。其中八项研究是将二甲双胍与强化饮食运动对照;有三项研究是二甲双胍加上强化饮食运动和仅进行强化饮食运动对照。与标准饮食和体育锻炼比较而言,二甲双胍可以轻度降低或延缓糖尿病的发展进程。然而,当二甲双胍与强化饮食锻炼比较时,二甲双胍并未在降低或延缓糖尿病发展进程中体现额外优势。

七项研究将二甲双胍与另一种降糖药物进行比较:其中有三项研究比较了二甲双胍与阿卡波糖。另三项研究比较了二甲双胍和噻唑烷二酮(如吡格列酮)。对于糖尿病的发展进程,二甲双胍相较于其他药物未发现明显优优缺点。最后一项研究比较了二甲双胍和磺脲类(格列美脲)。该试验未报告患者重要结局指标。

总之,对于出现严重副作用的报告报道很少。几乎没有受试者死亡,并且我们没有发现干预组和比较组有明显差异。我们也没有发现在与健康有关的生活质量方面二甲双胍的优点或缺点。本文所检索的各项研究均未涉及非致命性心脏病发作,中风,或其他种类的糖尿病并发症如糖尿病肾病或眼底病变等。很少有研究对直接医疗支出进行预估。相较于饮食控制和体育锻炼,二甲双胍的支出更加高昂。而二甲双胍和强化饮食锻炼相比较而言,它的支出就没那么高了。

我们确定了11项可能为本综述提供资料正在进行的研究。在本综述未来更新中,这些以上研究将纳入共计17853名受试者。

以后的研究将探讨更多患者重要结局指标,特别是药物副作用和糖尿病并发症之类的指标。我们不知道“前驱糖尿病"是否只是一个由实验室测量而界定的健康状况,或者在实际中它是否真的是糖尿病的风险因素。在这个条件下的治疗是否能转化为患者重要结局指标仍是未知的。

证据的可信度

所有纳入的研究在实施或报告的方式上都存在问题。

作者结论: 

与安慰剂或饮食运动相比,二甲双胍降低T2DM 的发病风险,或减缓高风险人群的病情进展(中等质量的证据)。然而,与强化饮食和运动相比,二甲双胍并没有减缓T2DM 的患病风险(中等质量的证据)。同样,与强化饮食和锻炼相比,二甲双胍联合强化饮食锻炼在T2DM 的发展方面未体现出优势或劣势(极低质量证据)。死亡、大血管及微血管糖尿病并发症和与健康有关的生活质量等患者重要结果的相关数据则不足或缺失。

阅读摘要全文
研究背景: 

预计2型糖尿病发病率的升高可能引发严重的世界卫生问题。二甲双胍是否可以预防或延缓2型糖尿病及本病高危人群的并发症。

研究目的: 

为了评价二甲双胍在预防和延缓2型糖尿病及高危人群中相关的并发症的疗效。

检索策略: 

本研究对Cochrane 中心试验注册库(Cochrane Central Register of Controlled Trials) ,MEDLINE, Scopus, ClinicalTrials.gov, 世界卫生组织国际临床试验注册平台 (WHO)国际临床试验注册平台等数据库以及系统综述、文章和卫生评估报告所涉及的参考文献进行了检索分析。同时本综述还对检索结果所纳入的所有试验的研究者们进行了咨询以获得更多试验信息。所有数据库中最近的检索记录日期为2019年3月。

纳入排除标准: 

本综述纳入了持续一年及以上的随机对照试验。如二甲双胍与一些降糖的药理学干预的疗效对比;二甲双胍与行为学转变干预的疗效对比、二甲双胍与安慰剂或与糖耐量异常、空腹血糖异常、轻度糖化血红蛋白A1c(HbA1c)或以上疾病均有的受试者的常规治疗的疗效进行比较。

资料收集与分析: 

两名综述作者阅读所有的摘要和全文,进行偏倚风险的评价并独立提取结局指标。在meta分析中, 本综述采用了随机效应模型,对于二分类变量的结局我们使用风险比(RRs)计算,对于连续变量的结局我们使用平均差(MDs)计量,用95%可信区间报告估算的效应值。本综述使用GRADE 评价证据的可信度。

主要结果: 

我们纳入了20项随机对照试验涉及了6774名受试者。其中一项试验占总受试者的48%。该试验的干预期限从1年到5年不等。本综述纳入的所有文献中无低偏倚风险的文章。

我们的主要结局指标是全因死亡率、T2DM发病率、严重不良事件(SAEs)、心血管死亡率、非致命性心肌梗死或中风、与健康有关的生活质量和社会经济影响。以下的疗效比较大多只报告了我们主要结局指标的一小部分。
15 项RCT 将二甲双胍与饮食控制和体育锻练相比,无论是否使用安慰剂:两组的全因死亡率为分别为7/1353和7/1480 (RR=1.11, 95% CI [0.41, 3.01]; P=0.83; 2833名受试者,5项试验;质量极低的证据);两组受试者的T2DM 发病率为324/1751和529/1881 (RR=0.50, 95% CI [0.38, 0.65]; P<0.001; 3632名受试者,12项试验;中等质量的证据;严重不良事件的报告不够充分,也不够多样化,无法进行荟萃分析(报告的数字为4/118和2/191; 309名受试者;4项试验;质量极低的证据);两组心血管疾病的死亡率为1/1073和4/1082(2416名受试者;2项试验;质量极低的证据)。一项试验报告显示经过3.2年的随访(质量极低的证据),与健康有关的生活质量没有明显差异。两项试验估计每位受试者使用二甲双胍的直接医疗支出从220美元到1177美元不等。比较组的直接医疗支出为61美元到184美元不等(2416名受试者;2项临床试验研究;低质量证据)。

八项随机对照将二甲双胍组和与强化饮食锻炼组进行比较:两组的全因死亡率为 7/1278和4/1272(RR=1.61, 95% CI [0.50, 5.23]; P=0.43; 2550名参与者,4项试验;质量极低的证据;两组2型糖尿病的发病率为304/1455和251/1505(RR=0.80, 95% CI [0.47, 1.37]; P=0.42; 2960名受试者,7项试验;中等质量的证据;SAEs 的报告很少,无法进行荟萃分析(一个试验报告称二甲双胍组与强化饮食锻炼组在严重不良事件方面发生比例为 1/44 与和0/36 )。一项试验报道称在二甲双胍组和比较组中死因为心血管疾病的比例分别为1/1073和2/1079。另一项试验报告称,试验中无受试者死于心血管疾病(质量极低的证据)。两项试验估计每位受试者使用二甲双胍的直接医疗支出从220美元到1177美元不等。比较组的直接医疗支出为225美元到3628美元不等(2400名受试者;2项临床试验研究;低质量证据)。

三项随机对照试验将二甲双胍组和阿卡波糖组相比较:两组的全因死亡率为1/44和0/45(89名受试者;1项试验;极低质量证据);两组的T2DM 发生率分别为 12/147 和 7/148 (RR=1.72, 95% CI [0.72, 4.14]; P=0.22; 295名受试者;3项试验;低质量证据;严重不良事件发生率为1/51和2/50(101 名受试者;1 项试验;极低质量的证据)。

三项随机对照试验将二甲双胍和噻唑烷二酮类药物进行比较,两组T2DM 的发生率为9/161和9/159(RR=0.99, 95% CI [0.41, 2.40]; P=0.98; 320名受试者;3项试验;低质量证据)。严重不良事件发生概率为 3/45 和0/41(86 名受试者;1 项试验;极低质量的证据)。

三项随机对照试验将二甲双胍联合强化饮食锻炼干预对照相同的强化饮食运动:两组的全因死亡率为1/121和1/120(450名受试者;2项试验;极低质量证据);两组的T2DM 发生率分别为 48/166 和 53/166 (RR=0.55, 95% CI [0.10, 2.92]; P=0.49; 332名受试者;2项试验;极低质量证据)。一项试验发现二甲双胍联合强化饮食锻炼干预的直接医疗花费经估算约为每人270美元,而比较组为225美元(94名受试者;1项试验;极低质量证据)。

最后一项研究中是将45名受试者以接受二甲双胍组和磺脲类药物组(格列美脲)进行对照。本试验未报告患者重要的结局指标。

在所有对照中,没有关于非致命性心肌梗死、非致命性中风或微血管并发症的数据。

我们纳入了11个可能为本综述提供资料正在进行的研究。这些研究将纳入共计17853名受试者来更新本综述。

翻译备注: 

译者:胡煜(北京中医药大学志愿者)审校: 张英英 (北京中医药大学循证中心)2020年3月17日。

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